【有机】五邑大学张祥志、暨南大学高昊Sci Adv：可见光促进的手性二芳基酮不对称催化合成- 大数跨境

【有机】五邑大学张祥志、暨南大学高昊Sci Adv：可见光促进的手性二芳基酮不对称催化合成

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2023-08-05

导读：五邑大学张祥志团队首次发展了可见光促进的不对称炔烃-羰基复分解（alkyne-carbonyl metathesis）/转移氢化多组分反应，对映选择性合成了一系列α，α-二芳基酮的高效构建

手性α，α-二芳基酮与衍生物是许多具有生物活性天然产物和药物分子的重要结构单元（图1A）。其结构具有酸性较高的α-氢，在酸性或碱性条件下，易于烯醇化引发消旋，这给这类分子的不对称催化合成带来极大挑战，目前尚无高效、普适的合成方法。过渡金属催化的酮、烯醇硅醚不对称芳基化反应是合成手性α-芳基取代酮的主要方法，然而该方法只能合成α-单芳基取代的手性酮（图1B）。2021年，郭昌教授课题组报道了2-酰基咪唑和儿茶酚的不对称电化学氧化偶联生成手性α，α-二芳基酮。但反应底物中需要提前引入辅助基团N-噻吩基取代的咪唑基团，该基团对反应的收率与立体选择性至关重要（图1B）。因此，如何建立不对称的催化体系，发展反应条件温和、绿色、高效的合成手性α，α-二芳基酮的方法，实现这类重要手性二芳基酮的合成，具有重要研究意义。

五邑大学张祥志课题组致力于可见光促进的不对称多组分反应研究。最近他们课题组与暨南大学高昊教授团队合作发展了可见光促进的不对称催化炔烃-羰基复分解（alkyne-carbonyl metathesis）/共轭加成多组分反应，合成了一系列手性α-全碳季碳取代的醛、酮结构单元，并通过DFT计算阐释了反应过程中的立体选择性机制（ACS Catal. 2022, 12, 13282−13291）。与α-全碳季碳取代酮类化合物相比，α-叔碳取代的酮不对称构建更加困难，主要原因是酮羰基α-H的存在，在一定条件下，会引发的烯醇化，影响反应的对映选择性控制。尤其是手性α，α-二芳基酮，目前尚无高效、普适的不对称催化构建方法。

近日，五邑大学张祥志团队在该课题组前期研究的基础上，首次发展了可见光促进的不对称炔烃-羰基复分解（alkyne-carbonyl metathesis）/转移氢化多组分反应，对映选择性合成了一系列α，α-二芳基酮的高效构建，实现了这一领域的突破。暨南大学高昊教授团队对反应机理进行了详细的量子化学计算研究，揭示了反应过程中立体选择性控制机制。

图1. 构建手性α，α-二芳基酮的策略

作者以苯丙炔和苯醌作为模版底物确定了最佳反应条件；并在最佳反应条件下考察了底物的适用性。结果表明各种烷基芳基、二芳基内炔均适用该反应，可以顺利转化为手性α，α-二芳基酮产物4–63（图2，图3）。

图2. 烷基芳基内炔的适用范围

图3. 二芳基炔的适用范围

该方法对一些天然产物及药物分子的结构修饰同样适用。实验发现，当使用带有天然化合物和药物分子骨架的炔烃进行反应时，如含有丙氨酸、布洛芬、雌酮、冰片、薄荷醇、葡萄糖、齐多夫定和胆固醇结构骨架的炔反应良好，得到相应的产物（64–66和68–72）具有高立体选择性（>20:1 dr）。同时农药中间体三氟氯菊酸衍生的炔烃也能很好地适用于该反应条件，产物67拥有89%的产率和> 20:1 dr。

图4. 自天然产物及复杂药物分子的结构修饰

为了考察该方法学的实用性，作者在最佳条件下实现了模板反应的放大（图5A）。二芳基酮59在NaBH₄条件下不会外消旋，分别生成非对映异构体产物73和73ʹ，作者通过单晶衍射分析鉴定了化合物73的绝对构型（图5B）。在最优条件下，手性二芳基酮74产率为93%，ee为92%，经NaBH₄还原后得到α, α-二芳基醇75 (94% ee, 1.6:1 dr)，随后对酚羟基进行还原和保护，并用L-N-Boc-丙氨酸进行酯化，得到76（3步，52%收率，>20:1 dr）。HCl脱保护，得到胺盐酸盐后与吡啶甲酸衍生物77进行酰胺偶联，然后用乙酸酐乙酰化，得到吡啶酰胺类杀菌剂Florylpicoxamid类似物78（3步，63%收率，> 20:1 dr）（图5C）。化合物(R)-38和(S)-38′经两个简单的转化步骤后能立体发散性合成β-二芳基环氧乙烷79四种立体异构体，且对应选择性能够得到保持，这是一种乙酰胆碱受体拮抗剂的重要合成中间体（图5D）。此外，作者制备了5-HT1D受体拮抗剂BRL-15572类似物，这是第一个关于BRL-15572类似物的不对称催化合成报道。

图5. 合成应用

作者考察了反应过程中的非线性效应。在对化合物10和48的对映体选择性的非线性效应研究显示两种化合物的ee值与催化剂的ee值呈线性相关，表明在决定产物对映选择性的过渡态中只有一个分子的手性磷酸催化剂参与催化反应（图6A和6B）。作者同时考察了在不同的碱性和酸性条件下，制备的手性α, α-二芳基稳定性。化合物10和48在弱碱与弱酸条件具有一定的稳定性（图6C和6D）。

图6. 机理与稳定性研究

最后作者提出了一种可能的反应途径。在可见光光照射下，芳基炔和苯醌经过[2+2]环加成形成螺环氧丁烷中间体I，I不稳定通过开环转化为更为稳定的α，β-不饱和酮中间体（p-QM）Ⅱ。最后，在手性磷酸催化下，中间体II与Hantzsch发生不对称氢转移得到α，α-二芳基酮（图7）。

图7. 反应机理

暨南大学高昊教授团队对反应过程中的立体选择性进行了深入的DFT计算，分别通过对催化剂(R)-C7和(R)-C2作用下生成化合物4和48的相应过渡态（TSs）进行了计算。计算表明，在这些过渡态结构中，C-H/π相互作用、π-π相互作用和Hantzsch的取代基在反应的立体控制中都发挥着至关重要的作用（图8和图9）。

图8. DFT计算

图9. DFT计算

小结

五邑大学张祥志团队联合暨南大学高昊教授团队，首次发展了可见光促进/手性磷酸催化芳炔、苯醌和汉斯酯的炔烃-羰基复分解/转移氢化多组分一锅反应。以较高的收率与对映选择性得到了一系列手性α，α-二芳基酮产物。在该反应中，生成了C=O、C-C和C-H三个新的化学键，为手性α，α-二芳基酮提供了一个新的合成方法。该不对称催化体系可以应用于合成或修饰包括Florylpicoxamid和BRL-15572类似物在内的复杂的生物活性分子。此外，DFT计算进一步阐释了该工作中对映选择性的机制。

该成果近期发表在国际学术期刊Science Advances上。五邑大学硕士生刘宏福（方法学研究）与暨南大学博士生龙亮（理论计算部分）为该论文的共同第一作者，五邑大学张祥志副教授、暨南大学高昊教授为通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、广东省自然科学基金、广东省教育厅和五邑大学等经费资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Enantioselective synthesis of α,α-diarylketones by sequential visible light photoactivation and phosphoric acid catalysis

Hong-Fu Liu^#, Liang Long^#, Zhi-Qiang Zhu, Teng-Fei Wu, Yi-Rui Zhang, Han-Peng Pan, Ai-Jun Ma, Jin-Bao Peng, Yong-Heng Wang, Hao Gao*, Xiang-Zhi Zhang*

Sci. Adv., 2023, 9, eadg7754. DOI: 10.1126/sciadv.adg7754

导师介绍

张祥志

https://www.x-mol.com/groups/Zhang_Xiangzhi