【有机】上科大高得伟课题组Angew. Chem.：“硼”友“铱”动，构建含季碳中心手性偕二硼酸酯- 大数跨境

【有机】上科大高得伟课题组Angew. Chem.：“硼”友“铱”动，构建含季碳中心手性偕二硼酸酯

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2023-06-19

导读：上海科技大学高得伟课题组实现了1, 2-硼迁移介导的金属铱催化烯丙基取代反应，高效合成了一系列含手性砌块的偕二硼酸酯。

有机硼化物由于其独特的化学结构和特殊作用受到了化学家们的广泛关注，其在合成化学和药物化学中是一类重要的分子砌块，可以进行多样性转化，因而在相关研究中往往引入含硼单元，作为反应的关键中间体。通过四配位硼酸酯介导的1,2-烷基或芳基等碳迁移反应是制备有机硼化物的一种常见方法。国内的宋秋玲、刘超、王剑波、史壮志等课题组在该领域都做出了重要的贡献。自2015年Morken教授提出“结合交叉偶联”的反应策略以来，该类反应的手性控制取得了一定的进展（图1a）。但该领域仍然存在着催化体系特别是配体较为复杂，同时反应局限于碳迁移过程的手性控制，对于杂原子迁移偶联的手性控制一直未能解决（图1b）。如果能使用相对廉价的联硼酸酯作为偶联前体，将为高附加值偕二硼酸酯的合成提供一条高效的途径。

图1. 1,n-碳/硼迁移介导的偶联反应

上海科技大学高得伟课题组致力于解决有机硼化物迁移偶联反应中的多层次选择性控制以及多硼化合物偶联反应中选择性调控等科学问题（综述，请见: Eur. J. Org. Chem. 2022, e202101463.）。最近他们实现了1, 2-硼迁移介导的金属铱催化烯丙基取代反应，高效合成了一系列含手性砌块的偕二硼酸酯。作者利用[Ir(COD)Cl]₂和亚膦酰胺配体为催化体系，使用异丙烯基格式试剂活化联硼试剂B₂pin₂原位制备四配位硼酸酯螯合物，继而引发1,2-硼迁移反应，被体系中的烯丙基铱中间体捕获，高效制备了含季碳中心的偕二硼酸酯化合物。在反应条件的优化过程中作者发现温度对立体选择性控制的“反常”效应，即通过升高温度实现反应优异的对映选择性控制（图2）。这是因为通常情况下硼迁移速度可能比碳迁移的速度慢一些，通过升温过程可以加速烯丙基异构化的过程，从而实现动态动力学拆分过程。

图2. 1,2-硼迁移介导的金属铱催化不对称烯丙基取代反应及温度效应实验

在确定反应的最优条件后，作者考察了一系列不同取代的烯丙基碳酸酯底物（图3），芳环邻、间或对位带有供电子基团的烯丙基亲电试剂具有良好的兼容性，产率为61–90%，且均能取得优秀的对映选择性。氟、氯、溴、碘、三氟甲基、酯基、氰基和硝基等吸电子取代基的耐受性良好，产率为34–71%，ee值为93–99%。此外芳环上带有Bpin和NH酰胺基团，也能取得优秀的实验结果，说明烯丙基碳酸酯连有敏感性基团并不会影响四配位硼酸酯的稳定性。令人欣慰的是，烯丙基碳酸酯芳环上有共轭芳烃、芳杂环（呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡啶和喹啉）均能容忍。值得注意的是一些特殊底物（3zg–3zi）也能在标准反应条件下得到目标产物。

图3. 考察烯丙基碳酸酯底物的普适性

接下来，作者还考察了一系列乙烯基格氏试剂的底物范围（图4），发现链状和环状烷基和芳基取代的乙烯基格氏试剂均能取得不错的收率和优秀的对映选择性。

图4. 考察格氏试剂底物范围

为了进一步理解1,2-硼迁移介导的铱催化不对称烯丙基取代反应的过程，作者通过实验与理论计算结合的方式对该反应的机理进行了详细的研究（图5）。DFT计算结果揭示了动态动力学拆分过程和对映选择性的起源问题。与此同时，作者合成了单一手性的烯丙基碳酸酯 (S)-3a，进行相关机理研究。将 (S)-3a与 (R_a)-L1在标准反应条件下，只能以42%的产率，84% ee生成目标产物，这是由于反应过程中产生了不匹配的烯丙基铱中间体，有大量醚化副产物的生成。然而， (S)-3a与 (S_a)-L1的反应可以顺利进行，得到构型相反的对映体 (S)-4a，产率为88%，ee值为99%，醚化副产物得到了抑制。这一结果表明，(S_a)-L1作为手性配体在反应体系中生成了匹配的烯丙基铱中间体。有趣的是，当使用消旋的Carreira配体时，反应以91%的收率和90% ee得到目标产物 (S)-4a。这一结果表明，(S)-3a与消旋配体中 (S_a)-L1反应形成匹配的中间体的速度明显快于 (R_a)-L1与底物反应的速度，因此即使使用消旋配体也可以取得不错的实验结果。以上机理研究表明，通过1,2-硼迁移实现手性偕二硼化合物的合成是通过动态动力学拆分过程进行的，对映选择性是由Carreira配体调节烯丙基碳酸酯的氧化加成和硼酸酯配合物对烯丙基铱中间体的亲核加成步骤决定的。

图5. 反应机理的研究

为了进一步证明该方法的实用性，作者对产物4a进行了克级规模放大，仍然以91%的收率和93% ee得到产物（图6A）。作者也对产物4a进行了烯烃还原、Ir催化硼氢化反应、偕二硼的脱硼烯基化和芳基化等一系列转化，得到了多种化合物。作者以脱硼化产物15为起始原料，成功地实现了一系列过渡金属催化的交叉偶联反应（图6B）。

图6. 反应转化的研究

综上所述，作者发展了1,2-硼迁移介导的金属铱催化烯丙基取代反应，高效合成了手性的含有季碳中心的偕二硼酸酯。在该反应中，作者发现温度对立体选择性控制的“反常”效应，即通过升高温度实现反应优异的对映选择性控制。与此同时，作者利用计算化学等手段揭示了反应历经动态动力学拆分和对映选择性的起源问题。通过该方法制备的偕二硼酸酯产物可以作为平台分子，实现多样性化学转化。

该研究工作近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。文章通讯作者为上海科技大学高得伟教授，研究生葛建非、邹细长、刘欣茹为本文共同第一作者。以上工作得到了国家自然科学基金委员会，上海市科委和上海科技大学科研启动资金的支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Ir-Catalyzed Enantioselective Synthesis of gem-Diborylalkenes Enabled by 1,2-Boron Shift

Jian-Fei Ge,^† Xi-Zhang Zou,^† Xin-Ru Liu,^† Chong-Lei Ji, Xin-Yuan Zhu, De-Wei Gao*

Angew. Chem. Int. Ed., 2023, 62, e202307447, DOI: 10.1002/anie.202307447

导师介绍

高得伟

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