【有机】当Birch还原遇到DA反应：茴香醚衍生物的3D不对称转化- 大数跨境

X-MOL资讯

2023-06-23

导读：复旦大学化学系蔡泉课题组将Birch还原反应与不对称反电子需求Diels-Alder反应相结合，实现了从廉价易得的茴香醚(苯甲醚)衍生物与2-吡喃酮衍生物到复杂顺式十氢化萘桥环内酯3D碳环骨架的多样性

药物化学最新的研究表明，与二维(2D)芳香环结构相比，富含sp3杂化碳原子的三维(3D)环状结构能改善药物分子的物理化学及药代动力学性质。因此，发展高效的合成方法实现饱和sp3碳环结构的高效构建引起了有机化学家越来越多的关注。芳烃是廉价易得的基础工业化学品原料。同时，芳烃的sp2转化在过去的几十年里也得到了快速的发展。因此，利用简单易得的芳烃去芳构化不对称转化是从2D平面分子合成手性立体3D分子的重要手段。其中，以酶催化的苯环不对称双羟化反应、上海有机所游书力研究组发展催化不对称去芳构化(CADA)策略、UIUC的David Sarlah研究组发展的苯环的Diels-Alder反应/去对称化策略最具代表性。此外，国内的栾新军、汤文军、叶龙武、贾义霞等研究组在这一领域中也做出了重要的贡献。

近日，复旦大学化学系蔡泉课题组将Birch还原反应与不对称反电子需求Diels-Alder反应相结合，实现了从廉价易得的茴香醚(苯甲醚)衍生物与2-吡喃酮衍生物到复杂顺式十氢化萘桥环内酯3D碳环骨架的多样性转化。而这种含有多个手性中心、高度官能团化的十氢化萘骨架在活性天然产物和药物分子中是广泛存在的。他们利用苯甲醚衍生物发生Birch还原反应所得到的1,4-环己二烯甲醚产物容易异构为1,3-环己二烯甲醚的反应性质，发展了三氟乙酸和三氟甲磺酸铜/手性噁唑啉配体共催化的1,4-环己二烯醚与2-吡喃酮的烯烃异构/不对称反电子需求Diels-Alder (DA) 级联催化反应，实现了多达六个连续手性中心的顺式十氢化萘衍生物的高效合成 (图1B)。

图1

为了实现反应的立体选择性控制，他们设计合成了含有大位阻3,5-二叔丁基苯基取代基的手性噁唑啉配体，实现了带有全碳季碳立体中心的角取代顺式十氢化萘的高对映选择性合成 (图2A)。有趣的是，当苯甲醚的C2位和C3位含有取代基时，通过Birch还原得到的外消旋1,4-环己二烯甲醚衍生物与2-吡喃酮发生异构化/不对称IEDDA串联反应时能实现高效的动力学拆分，从而实现多达六个连续手性中心的同时构建 (图2B)。改变水解条件，还可以实现C7手性中心的立体发散性构建 (化合物epi-8a与epi-8b)。此外，C3位带有酰基的苯甲醚可以发生Birch还原-烷基化反应所得到的C3/C3-二取代底物，通过异构化/不对称IEDDA串联反应，同样能实现高效的动力学拆分，从而实现C3位带有全碳季碳立体中心的顺式十氢化萘骨架的不对称构建 (图2B)。

图2

该反应可被应用于桉烷倍半萜天然产物 (+)-occidentalol的不对称全合成以及七种复杂三萜天然产物的形式合成中，这些分子的合成步骤和产率相比较与之前的合成路线均有了极大的提升 (图3)。

图3

为了探究反应的具体历程以及对映选择性来源，他们与杭州师范大学的杨丽敏课题组合作，对反应进行了DFT理论计算研究。研究表明该DA反应经历了分步的过程。此外，配体噁唑啉环上的芳环取代基与1,3-环己二烯甲醚间的CH---π相互作用以及配体上叔丁基取代基与1,3-环己二烯甲醚间的CH---HC相互作用是反应对映选择性的主要来源，从而解释了配体上3,5-二叔丁基苯基取代基的重要作用 (图4)。

图4

这一成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，文章的第一作者是复旦大学化学系的博士研究生斯绪格，通讯作者为复旦大学化学系的蔡泉青年研究员以及杭州师范大学的杨丽敏副教授。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Enantioselective Synthesis of cis-Decalins by Merging the Birch Reduction and Inverse-Electron-Demand Diels–Alder Reaction

Xu-Ge Si, Shi-Xiong Feng, Zhuo-Yan Wang, Xiaoyu Chen, Meng-Meng Xu, Yu-Zhen Zhang, Jun-Xiong He, Limin Yang, Quan Cai

Angew. Chem. Int. Ed., 2023, DOI: 10.1002/anie.202303876

导师介绍

蔡泉

https://www.x-mol.com/university/faculty/62673

点击“阅读原文”，查看 化学 • 材料 领域所有收录期刊

【声明】内容源于网络

X-MOL资讯

“X-MOL资讯”隶属于X-MOL学术平台（官网x-mol.com），关注化学、材料、生命科学、医学等领域的学术进展与科研前沿，提供专业与深度的内容。公众号菜单还提供“期刊浏览”等强大功能，覆盖各领域上万种期刊的新近论文，支持个性化浏览。

内容 19833

粉丝 0

X-MOL资讯 “X-MOL资讯”隶属于X-MOL学术平台（官网x-mol.com），关注化学、材料、生命科学、医学等领域的学术进展与科研前沿，提供专业与深度的内容。公众号菜单还提供“期刊浏览”等强大功能，覆盖各领域上万种期刊的新近论文，支持个性化浏览。

总阅读1.6k

粉丝0

内容19.8k