【有机】广西大学江俊团队JACS：不对称催化P-H插入反应- 大数跨境

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2023-09-08

导读：广西大学江俊教授团队报道了采用过渡金属催化剂和手性有机小分子催化剂共催化策略实现重氮吡唑酰胺与膦氢化合物的不对称催化P-H插入反应

有机磷化合物由于其独特的生物和化学特性，在有机化学、药物化学和材料科学等领域中有着重要而广泛的应用，如何高立体选择性地构建手性有机磷化合物是有机化学领域的重要研究方向之一。过渡金属催化重氮化合物分解生成金属卡宾继而发生不对称X-H键插入反应是立体选择性构建C-X键的有效途径。虽然金属卡宾参与的不对称X-H（X=C, N, O, S, Si, B）插入反应已获得较好的发展，但P-H插入反应在经过三十多年发展之后仍未有效解决其不对称催化的难题，直接影响了该C-P键高效构建方法的应用。不对称催化P-H插入反应挑战在于：（1）膦氢化合物易毒化手性金属催化剂，从而影响重氮的分解生成金属卡宾或手性配体的立体选择性控制能力；（2）不对称P-H插入反应中质子转移过程不易控制；（3）活性卡宾中间体易于发生自聚等竞争反应。

近日，广西大学江俊教授团队在Journal of the American Chemical Society 上发表研究论文，报道了采用过渡金属催化剂和手性有机小分子催化剂共催化策略实现重氮吡唑酰胺与膦氢化合物的不对称催化P-H插入反应（图1）。该论文首次报道金属卡宾参与的不对称P-H插入反应，不仅为C-P键的高立体选择性构建提供了新的途径，同时也为发展卡宾反应的高效不对称催化体系提供了可行思路。

图1. 金属卡宾的插入反应

作者以重氮吡唑酰胺和二苯基膦氧为模型底物对反应条件进行筛选。经过大量条件筛选确定了最优反应条件：溴化亚铜（CuBr，15 mol%）和金鸡纳碱衍生的方酰胺催化剂（5 mol%）作为共催化剂，硫酸钡（1.0 equiv.）作为添加剂，二氯甲烷（DCM, 0.1 M）作为溶剂，反应温度为0 ℃，并且使用硼氢化钠作为还原剂，一锅法合成手性β-羟基膦氧化合物。在最优反应条件下，作者对底物普适性进行了考察（图2）。首先考查了重氮吡唑酰胺的底物范围，苯环上带有不同吸电子和供电子取代基的重氮吡唑酰胺底物均有很好的适用性，稠环重氮吡唑酰胺底物也能以较好的收率和高对映体选择性生成相应手性β-羟基膦氧化合物（图2A）。随后，对不同的膦氢化合物底物进行拓展，含有供电子和吸电子取代基的芳环和萘环均能顺利地发生不对称P-H插入反应，生成相应的手性β-羟基膦氧化合物（图2B），膦氢化合物的电子效应和位阻效应对该反应有较大影响。为了进一步验证该反应的可扩展性和实用性，反应放大至1 mmol规模时，仍可以以73%的产率和95:5 er的对映体选择性得到目标产物。同时，作者也对产物进行了衍生实验，手性β-羟基膦氧化合物可以顺利进行硼烷化、溴化和酯化等多样转化，为快速获得结构多样的手性膦氧化合物提供了可能途径。

图2. 底物拓展

为了进一步探索反应机理，作者开展了氘代实验、控制实验等机理验证实验，此外，谢鹏副教授对该反应进行了密度泛函理论（DFT）计算研究（图4）。机理研究表明：溴化铜催化重氮吡唑酰胺释放氮气生成铜卡宾物种IM1，随后，IM1与膦氢化合物B1的互变异构体B1’发生反应生成铜络合的叶立德IM2，再经过羰基扭转、质子转移和铜解离生成烯醇中间体IM5。随后，IM5中间体与铜催化剂以及手性方酰胺催化剂Q7形成的[Cu•Q7]*络合物发生H_a质子转移生成中间体IM6。最后，IM6通过立体选择性H_c质子转移生成手性β-羟基膦氧化合物。