【有机】哈工大（深圳）夏吾炯/郭林团队JACS：光诱导能量转移实现烯烃的氨基(杂)芳基化和氨基磺酰基化反应- 大数跨境

【有机】哈工大（深圳）夏吾炯/郭林团队JACS：光诱导能量转移实现烯烃的氨基(杂)芳基化和氨基磺酰基化反应

X-MOL资讯

2023-08-04

导读：哈尔滨工业大学（深圳）的夏吾炯、郭林团队利用肟酯为烯烃双官能团化试剂，通过光诱导能量转移(EnT)策略实现了烯烃的氨基(杂)芳基化反应。

β-(杂)芳基乙胺是一类重要的结构单元，广泛存在于许多具有生物活性的天然产物和药物中，可实现多种重要功能（图1A）。近年来，可见光催化技术的发展见证了烯烃双官能团化反应的长足进步。在此框架下，几种优雅的合成策略致力于通过自由基途径发展分子间烯烃的氨基(杂)芳基化反应（图1B）。尽管这些自由基介导的转化反应具有优势，但预活化前驱体的要求、有限的烯烃适用范围和低原子经济性限制了它们的广泛应用。此外，考虑到β-(杂)芳基乙胺衍生物主要用于制药行业，在使用过渡金属作为催化剂时，必须去除产品中有毒的痕量金属污染物。因此，开发一种无金属参与、可持续的反应策略实现烯烃的氨基(杂)芳基化反应是非常理想的。

杂环芳烃在药物和农用化学品中的普遍存在表明了这些基团在有机合成中的重要性。随着可见光催化技术的出现，直接从芳基和杂芳基前体构建 β-(杂)芳基乙胺衍生物具有重要意义。然而，以往报道的自由基前体大多只是被设计和用于安装单一和无差别的(杂)芳基官能化反应（图1C）。为了实现更具挑战性的氨基(杂)芳基化反应，是否可以设计一种简单的双功能化试剂，原则上能够同时生成(杂)芳基自由基和氮自由基中间体，但反应活性不同。如果成功，(杂)芳基与烯烃的高区域选择性加成以及随后的自由基-自由基偶联可以在一步中得到有价值的β-(杂)芳基乙胺核心结构。

图1. 烯烃的氨基（杂）芳基化反应研究

围绕这一关键问题，哈尔滨工业大学（深圳）的夏吾炯、郭林团队利用肟酯为烯烃双官能团化试剂，通过光诱导能量转移(EnT)策略实现了烯烃的氨基(杂)芳基化反应。该转化存在以下亮点：（1）无需任何过渡金属的参与，使用廉价且商业可得的2-iPr-thioxanthone作为有机光敏剂，反应条件温和，操作简单，可扩展性强以及高效的流动反应证明该方法具有很大的工业应用潜力；（2）该方法表现出了非常广泛的底物适用范围（>124个实例）和对不同烯烃的良好耐受性--从最简单的乙烯到复杂的多取代烯烃都可以参与反应，不受烯烃电子性质和取代基空间位阻的限制（图2）；（3）重要的是，包括吡啶、喹啉、嘧啶、吡嗪、噻吩和噻唑在内的（杂）芳基自由基前驱体都适用于该反应，甚至苯基自由基也能与烯烃顺利反应生成β-芳基乙胺衍生物（图3）；（4）通过引入亚硫酸氢钠（NaHSO₃）作为SO₂的来源，还可以实现氨基磺酰基化反应，从而大大扩展了β-氨基砜衍生物的适用范围（图4）。

图2. 氨基（杂）芳基化反应中烯烃的底物适用范围

图3. 肟酯的底物适用范围

图4. 氨基磺酰基化反应的底物适用范围

复杂有机分子的后期修饰是评估反应实用性的基础。作者使用肟酯a1与一系列复杂的烯烃底物构建β-(杂)芳基乙胺衍生物，使标准光化学条件适用于多种具有生物价值的天然产物和药物的后期修饰（图5A）。b74或b75与肟酯a1的光化学反应表明，氨基（杂）芳基化反应优先发生在反应活性较高的缺电子烯烃上，未活化烯烃不受影响,体现了反应良好的区域选择性（图5B）。值得一提的是，作者使用乙烯气体和肟酯a1的混合物被有效地转化为相应的双官能化产物121，收率适中，这极大地突出了该方法的应用潜力。

图5. 合成应用

为了深入了解氨基（杂）芳基化反应的机理，作者进行了一系列机理实验。首先，作者加入2.0当量的2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物（TEMPO）作为自由基捕获剂，a1与苯乙烯的光化学反应被完全抑制（图6A），表明反应可能涉及自由基历程。此外，通过分子内环化实验和分子间环化实验证明了吡啶自由基和氮自由基的参与（图6B）。随后，在肟酯a1和a25与苯乙烯的自由基交叉实验中，通过GC-MS分析检测到交叉产物的形成，这证明了溶剂笼外自由基-自由基交叉偶联过程的发生，并验证了反应体系中吡啶自由基和氮自由基的存在（图6C）。作者进一步在不加光敏剂的条件下加入自由基引发剂，如AIBN、DTBP和BPO，在加热条件下均不能引发双官能团化反应（图6D），表明光敏剂存在下的光诱导条件对吡啶自由基和氮自由基的产生以及接下来的自由基加成过程都具有重要作用。a1与b1反应的动力学曲线表明，反应进行得非常快，没有明显的诱导期，大部分产物在一小时内形成（图6E）。紫外-可见吸收光谱表明，在λ_max = 390 nm的波长下, 2-iPrTX是反应物中唯一的光吸收物种（图6F）。这些结果表明反应过程中可能涉及EnT过程。氨基(杂)芳基化和氨基磺酰基化反应的量子产率分别为2.5和1.4,表明反应机理涉及自由基链式过程。

图6. 机理探究

基于一系列机理实验，作者提出了以下可能的反应机理：首先肟酯a1 能够与被光激发的2-iPrTX通过EnT过程相互作用生成激发态物种 a1*。然后a1*发生N-O键均裂，形成一个持久的氮自由基125和一个高活性的吡啶基自由基126，同时释放出CO₂。考虑到亚胺基的持久自由基效应，吡啶基自由基126 最初在 C2 位被烯烃 (b) 捕获，生成瞬时碳自由基中间体127。最后，碳自由基中间体 127 与 125或a1(链式过程)发生反应，生成所需的β-(杂)芳基乙胺衍生物。在亚硫酸氢钠（NaHSO₃）作为二氧化硫源的情况下，吡啶自由基可被原位生成的SO₂捕获，从而提供磺酰基自由基中间体128。中间体128与烯烃 (b) 发生后续自由基加成反应，得到碳中心自由基中间体129，然后与125或a1(链式过程)反应，得到所需的β-氨基砜衍生物。

综上所述，夏吾炯/郭林团队发展了一种光诱导无金属氨基(杂)芳基化策略，用于将烯烃原料快速转化为有价值的β-(杂)芳基乙胺核心结构。此外，通过引入SO₂源，还可以实现氨基磺酰基化反应，从而大大扩展了β-氨基砜衍生物的适用范围。该方法开辟了一种新的合成策略，为制备β-(杂)芳基乙胺和β-氨基砜找到了一条直接的途径，为在药物分子修饰后期选择性地在烯烃上安装有价值的官能团提供了巨大的机会。

这一研究成果近期发表在J. Am. Chem. Soc.上，文章第一作者为哈工大（深圳）的博士研究生齐绪宽，通讯作者为哈工大（深圳）的夏吾炯教授、郭林副教授。该研究工作也得到了国家自然科学基金、广东省自然科学基金、深圳市基础研究等基金的大力支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：