四川大学曹伟地教授和冯小明教授团队Precision Chemistry | 环外烯醚的催化不对称[3+2]环加成反应构建螺缩酮

手性螺缩酮结构是众多具有生物活性天然产物的核心组成部分，如玉红霉素家族分子等，其中α-玉红霉素由于不含该螺缩酮结构，其生理活性明显降低。近年来，利用不对称催化合成方法构建手性螺缩酮的例子大多是分子内反应，例如环状羟基烯醇醚、羟基缩醛和二羟基酮的分子内螺缩酮化，而通过分子间反应构建手性螺缩酮的例子十分有限。冯小明教授和曹伟地教授团队利用双金属接力催化体系催化酮酸酯与炔醇或炔胺的环异构化/[4+2]串联反应，成功实现了手性螺缩酮的构建，其中环外烯醚为关键中间体。后续邓卫平课题组也证明了环外烯醚是构建手性螺缩酮的优势结构。基于此，冯小明教授课题组提出使用预先制备的环外烯醚与对苯醌的不对称[3+2]环加成反应构建手性螺缩酮。

图1. 代表性天然产物及手性螺缩酮的构建方法

（图片来源于Precision Chemistry）

近日，四川大学冯小明教授和曹伟地教授在Precision Chemistry上发表了环外烯醚的催化不对称[3+2]环加成反应构建手性螺缩酮研究工作。基于手性双氮氧/金属配合物催化剂（冯催化剂）在不对称催化领域的成功应用，作者详细考察了手性双氮氧（冯配体）结构、中心金属、添加剂等，确立了反应的最优反应条件：L₃-RaPr₂/Tm(OTf)₃为催化剂，二氯甲烷为溶剂，Na₂SO₄和EtOAc为添加剂，反应温度为-78 °C。在此条件下，作者对反应的普适性进行了考察，发现各种邻位酯基、乙酰基取代的对苯醌以及含各种取代基二氢香豆素衍生得到的环外烯醚都能顺利转化为相应的产物，并呈现出良好的收率和手性控制。随后作者也实现了该反应的克级规模放大及产物衍生，证明该方法学有良好的应用前景。

图2. 反应的普适性考察

（图片来源于Precision Chemistry）

为了研究手性双氮氧/金属催化剂（冯催化剂）的作用机理，作者通过Cavallo博士发展的SambVca 2工具展现了代表性手性双氮氧/金属配合物催化剂的拓扑空间图，通过对比不同配体/金属组合的包埋体积并结合其给出的催化反应结果，作者推测了手性双氮氧/金属配合物L₃-RaPr₂/Tm(OTf)₃给出最优反应结果的可能原因。同时，作者通过对比不同配位数手性双氮氧/金属配合物的包埋体积，说明了在体系中配位性添加剂的可能作用，为该反应模型的搭建提供了理论依据。

图3. 手性双氮氧/金属位阻模型图及可能的过渡态

（图片来源于Precision Chemistry）

研究团队以手性双氮氧/Tm(III)配合物催化剂成功实现了环外烯醚与对苯醌的高立体选择性不对称[3+2]环加成反应，构建了一系列手性螺缩酮化合物。克级规模实验与产物衍生体现了该方法的应用前景。利用拓扑空间模型图阐明了催化剂的空间口袋，为理解该类型催化剂的作用机理提供了重要信息。

相关论文以“Catalytic Asymmetric [3+2] Cycloaddition of Exocyclic Enol Ethers for the Synthesis of Spiroketals”为题发表在以精准为导向的高质量期刊Precision Chemistry上，四川大学化学学院博士研究生张丰才为文章的第一作者，曹伟地教授和冯小明教授为共同通讯作者。研究工作受到国家自然科学基金(21890723 和 21921002)以及四川省科技厅基金(2021YJ0561)的资助。

冯小明课题组的研究集中在有机合成和催化领域，包括新型手性配体和催化剂的设计合成，发展不对称催化新反应、新方法和新策略以及具有重要用途生物活性分子的合成。以廉价易得的氨基酸为手性原料，设计合成了多种原创性手性配体和催化剂，其中手性双氮氧化合物被称为“冯氏配体”面向全球销售，高效高选择性地催化了70多类重要的不对称反应。

课题组主页：

https://www.scu.edu.cn/chem_asl/

冯小明，教授，中国科学院院士，英国皇家化学会会士，教育部长江学者特聘教授，国家杰出青年科学基金获得者。至今已在国际杂志上发表SCI论文510余篇，包括Accounts of Chemical Research、Chemical Review、Chemical Society Review、Nature Communications、Chem、Journal of the American Chemical Society、Angewandte Chemie等国际一流期刊。代表性成果：以廉价易得的氨基酸为原料，设计合成多种新型手性配体和催化剂，开发了具有原创性和特色的优势手性双氮氧配体（冯配体），实现了一些重要不对称反应，如第一例催化不对称α-取代重氮酯与醛的反应，被国外人名反应专著冠名为Roskamp-Feng反应，为一些具有重要生物活性分子的合成提供了高效方法。

近几年获得的主要奖项和荣誉：2018年获未来科学大奖物质科学奖，中国化学会黄耀曾金属有机化学奖；2019年获教育部自然科学奖一等奖（第一完成人）、何梁何利基金科学与技术进步奖、四川杰出人才奖；2020年获陈嘉庚科学奖、全国创新争先奖章、杰出教学奖、四川省科技杰出贡献奖；2021年入选全国杰出专业技术人才，获中国化学会-中国石油化工股份有限公司化学贡献奖。

曹伟地，教授，博士生导师，四川省特聘专家。2010年获四川大学理学学士学位，2015年获四川大学理学博士学位，2015年至2018年在新加坡南洋理工大学从事博士后研究，2018年至今就职于四川大学化学学院，主要从事不对称催化，光催化，有机硅化学方面的研究工作。以第一或通讯作者在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem.、CCS Chem.等刊物上发表SCI论文30余篇。先后承担国家自然科学基金面上项目、青年科学基金项目、重大研究计划集成项目和四川省科技计划项目等，以第五完成人获教育部自然科学一等奖。

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