【有机】基于后期立体转化策略实现β-取代苯乙烯的自由基不对称氧化硼化反应- 大数跨境

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2023-10-29

导读：东北师范大学熊涛教授、张前教授基于近年来在自由基化学和硼化学方面的研究基础，他们发展了一种“后期立体转变”策略首次实现了β-取代苯乙烯的高对映及非对映选择性自由基氧化硼化反应。

在过去的十年里，过渡金属催化剂、光催化剂以及电催化等手段的发展极大地推动了自由基参与的不对称转化领域的快速发展。其中，经历自由基-极性历程或极性-自由基历程的烯烃不对称双官能化反应作为这一领域最具吸引力的转化类型之一备受关注，尤其是以末端烯烃为起始原料的反应取得了重大进展。然而相应的非末端烯烃的发展严重滞后，归因于无法同时精确地控制两个新形成的相邻立体中心的绝对立体构型和相对立体构型。克服这一阻碍的主要方法是在非末端烯烃底物上预先引入“锚定基团”以共价或非共价相互作用与手性催化剂相互作用，预先形成一个受限的手性微环境，以确保新形成的两个相邻立体中心的立体化学构型得到高度控制，另外，反应还通过形成环状化合物进一步提高非对映选择性（图1A）。然而，对于没有配位点的非末端烯烃的自由基双官能团化反应迄今仍未实现。

东北师范大学熊涛教授、张前教授基于近年来在自由基化学和硼化学方面的研究基础（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 11927; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 25949; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202202713; Chem Catal. 2023, 3, 100645; Chem. Soc. Rev., 2021, 50, 8857），最近，他们发展了一种“后期立体转变”策略首次实现了β-取代苯乙烯的高对映及非对映选择性自由基氧化硼化反应。成功的关键在于该策略可使一对早期产生的非对映体中的对映体富集的顺式异构体转化为反式异构体，从而实现了高度的非对映控制；而对映体控制则是由C=C键的硼铜化过程决定（图1B）。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，东北师范大学博士研究生原秀萍为文章第一作者。

图1. 经历自由基历程的烯烃的不对称双官能团化反应

在条件筛选中，作者通过评估 (E)-芳基烯丙基醚1a、B₂pin₂和作为氧自由基供体和氧化剂的TEMPO 2a开始了不对称氧化硼化的研究（图2）。首先对手性配体进行初步筛选，发现L1-L7中的一部分手性双齿膦配体可以有效地促进该转化，并且每种配体的对映体分化差异很大，同时非对映体选择性普遍偏低。其中，(S,S)-Ph-BPE L7在效率和对映选择性方面效果最好。接下来，对广泛用于硼化的N-杂环卡宾（NHCs）配体 L8和L9进行了评估，两者都显示出低水平的对映选择性控制。在L7作为手性配体的基础上，作者对其他反应条件进行筛选以提高非对映选择性。最终，发现在相对较高的温度下，如将反应时间延长至24小时后，dr值可以显著提高到25:1以上，而效率和对映选择性几乎不受影响，而此时体系中有21%的起始物料1a可以被回收，这一实验结果可以表明，在相应反应条件下，次要异构体可以进一步转化为起始材料，而主要异构体同时处于惰性状态。于是作者对反应条件进行略微调整，最终，在50 ℃以及1.5倍量碱的作用下，向反应24小时后的体系中加入0.5等量的B₂pin₂和TEMPO再进行12小时，最终以82%的产率得到目标产物3a，e.r.为95.5:4.5，d.r.大于 25:1。

图2. 条件优化

作者在确定了最佳反应条件之后，考察了底物的适用性，对于一系列具有合成价值取代基，例如：烷基、硅氧基、烷氧基、烯基、炔基、卤素、三氟甲基、酯和酮等均能有效兼容；各种芳基烯丙基醚、烯丙基硫醚、烯丙基硒醚以及β-烷基取代的非末端烯烃均能以较高的收率、良好的对映及非对映选择性获得目标产物（图3）。

图3. 底物适用范围

此外，还对反应适用于复杂分子的转化及产物后续衍生进行了系列研究（图4）：对于一些后修饰的天然产物以及生物活性相关化合物也可以高效合成有用的产物9-11，具有优异的非对构选择性，当 (R,R)-Ph-BPE（L7'）作为配体时，相应的非对映体（5'、7'、8'、10'和11'）也具有同样优异的非对映选择性和效率，表明该氧化硼化反应的立体构型是完全由催化剂控制的。值得注意的是，产物12可以在克级规模上分离，而不影响对映选择性和非对映选择性。作者进一步证明了产物12的合成用途。硼基可以立体专一地转化为醇基（13）、吡啶基（14）和噻吩基（15）。此外，通过连续的两步反应可以得到有价值的手性1,2-氨基醇（16）和1,3-二醇（17）。

图4. 应用于复杂分子的转化及产物后续衍生化研究

接下来，作者对机理展开了研究（图5），首先以烯烃1a为起始原料进行时间曲线研究，以监测生成的目标产物与非对映体的变化。他们观察到烯烃1a的氧化硼化反应进行得很快，反式异构体12的产率在24小时内基本趋于平稳，次要顺式异构体12'的产率逐渐下降，而起始原料烯烃1a的收率逐渐提高到21%。当加入0.5被量的TEMPO和B₂pin₂时，反应1 h后，再生烯烃1a可进一步进行氧化硼化反应，该现象证明反应经历了后期立体转化过程。不同配体的对照实验表明双氧化配体（L11）和单氧化配体（L12）均不是该反应的有效配体。紫外可见吸收光谱测试和电喷雾/电离飞行时间质谱（ESI-TOF）进一步证明，在TEMPO的存在下，(S,S)-Ph-BPE配位的Cu(I)配合物是主要的存在形式。接下来，作者对主产物12和次要异构体12'进行热力学研究，表明次要的顺式异构体的消除速率与反应温度有明显的相关，而主要反式异构体12则保持惰性。此外，自由基钟和自由基捕获实验进一步揭示了C-O键形成过程可能涉及非笼型自由基途径，同时顺式异构体（12'）的消除过程可能分别通过C-OTEMP键地均解和Bpin基消除途径进行。非线性曲线研究表明反应过程可能涉及单核的 (S,S)-Ph-BPE配体的铜（I）复合物。根据机理研究，作者提出了可能的机理循环，首先在原位生成的LCu-Bpin I插入C=C双键可以形成烷基铜中间体II，随后单电子转移（SET）以及后续的中间体III中C-Cu(II)键均裂可生成苄基中间体IV，并形成TEMPO-Cu(I)。根据持久自由基效应（PRE）原理，瞬态自由基中间体II与持久自由基TEMPO的高选择性自由基交叉偶联产生了一对非对映体。最后，非对映体固有的热力学差异使不稳定的顺式异构体可以通过TEMPO-C键的可逆均裂裂解再生中间体IV，随后β-Bpin的消除可以再生烯烃1，随后在参与催化循环；从而实现手性顺式异构体到反式异构体的转变，形式上实现了顺式异构体中一个立体中心的改变，提高反应的非对映选择性。

图5. 反应机理研究

综上，东北师范大学张前教授、熊涛教授利用后期立体转变策略首次实现了β-取代苯乙烯的高对映及非对映选择性自由基氧化硼化反应。该反应具有底物适用范围广、高非对映选择性和对映选择性等优点。这项研究不仅为获得重要的反式手性二醇提供了一种经济、可持续的方法，而且为具有挑战性的不对称自由基参与的非末端烯烃转化提供另一种新的策略。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Asymmetric Radical Oxyboration of β-Substituted Styrenes via Late-Stage Stereomutation

Xiuping Yuan, Yiliang Zhang, Yanfei Li, Jianjun Yin, Simin Wang, Tao Xiong,* and Qian Zhang*

Angew. Chem. Int. Ed., 2023, 62, e202313770, DOI: 10.1002/anie.202313770

导师介绍

张前

https://www.x-mol.com/university/faculty/9478

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