【有机】具有醚链桥的新型联苯双膦配体的设计合成及其在Rh催化α-乙酰氨基-1,3-茚二酮不对称氢化反应中的应用- 大数跨境

【有机】具有醚链桥的新型联苯双膦配体的设计合成及其在Rh催化α-乙酰氨基-1,3-茚二酮不对称氢化反应中的应用

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2023-08-29

导读：上海交通大学张万斌教授课题组利用“角度调控”策略开发了一系列新型高效的手性配体/催化剂，并在不对称催化反应中取得显著进展

轴手性联芳基双膦配体-金属络合物的二面角是影响不对称催化性能的关键因素之一。二面角的微小变化能够影响与金属配位的膦原子上芳基的空间分布，进而影响了四个芳基构成的“手性袋”，导致络合物中手性环境的改变（Scheme 1）。因此，开发具有二面角可调的轴手性联芳基双膦配体具有重要的意义。

Scheme 1. Dihedral Angle and Steric Hindrance Induced by Phosphorus Substituents

近年，上海交通大学张万斌教授课题组利用“角度调控”策略开发了一系列新型高效的手性配体/催化剂，并在不对称催化反应中取得显著进展（Acc. Chem. Res. 2022, 55, 2708; CCS Chem. 2023, 5, 361; J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 20078; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 54, 1641; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 20814; Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 1901; Chem. Commun. 2014, 50, 1227; Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 2203; J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 15939; Tetrahedron Lett. 2010, 51, 2044）。最近，该课题组在前期开发的C_n-BridgePhos基础之上，在联苯骨架的5,5′-位引入柔性醚链代替刚性碳链，开发了新型

配体（这里的“n”和“m”分别指醚链上的所有原子个数和氧原子个数），并成功应用于α-乙酰氨基-1,3-茚二酮衍生物的不对称氢化反应（Scheme 2）。柔性醚链的引入能够有效地减少对联苯骨架旋转的束缚，从而获得更大的二面角调控范围；另一方面，含有氧和碳原子的醚链有更为多样组合方式，能够提供更精细的二面角调控。

Scheme 2. Design of BridgePhos Ligands and Their Application

以合成C_n-BridgePohs的关键中间体为原料，作者总共设计和合成了6种具有不同醚链桥的

配体（Scheme 3）。

Scheme 3. Synthesis of

ligands

对

配合物的X-ray分析表明，相较于C_n-BridgePhos-Rh配合物，

配合物具有更大范围的二面角（从原来的63.7-67.5°到现在的62.8-71.4°）；具有合适长度的醚链并含有较多氧原子的

配合物具有最大的二面角（71.4°）（Figure 1）。

Figure 1. The Crystal Structure of

Complexes. The dihedral angle of the biphenyl rings of the BridgePhos-Rh complexes are shown. All H atoms and counteranion (BF₄^-) are omitted for clarity. See detail crystal parameters in the Supporting Information.

作者以α-乙酰酰胺-α-苯基-1,3-茚二酮（1a）作为模型底物，对反应条件进行优化。结果显示，BridgePhos-Rh催化剂的二面角对其不对称催化行为有显著影响。二面角的大小与反应的对映选择性似乎存在正向相关，具有最大二面角的

催化剂具有最佳的催化效果（97% ee）。

Table 1. Ligand Screening

在最优反应条件下，作者考察了α,α-二取代-1,3-茚二酮加氢反应的底物范围（Scheme 4）。总的来说，无论在α-取代苯环的间，对位或者引入多取代基都具有良好的耐受性，都能获得了良好的不对称催化效果。

Scheme 4. Substrate Scope. Reaction conditions: 1 (0.40 mmol), [Rh(cod)₂]SbF₆ (1 mol%),

(1.1 mol%), DCM (2 mL), H₂ (30 atm), rt, 12 h; isolated yields; ees were determined by HPLC using chiral columns; the absolute conﬁguration of 2a was confirmed by X-ray diffraction analysis and other products were assigned according to 2a.

同时，作者利用该方法进行克级规模放大，同样以高产率高对映选择性获得手性产物2a。该产物作为关键中间体，作者首次合成了手性苄基异喹啉生物碱的类似物 (Scheme 5)。

Scheme 5. Gram-Scale Synthesis of 2a and the Total Synthesis of Natural Alkaloid Analogues

上述手性产物2a还可以进一步衍生转化，得到含有不同取代基的手性α-乙酰氨基-β-氢苯并环戊酮（Scheme 6）。

Scheme 6. The Transformations of 2a

作者还进行了DFT计算，以进一步了解氢化反应和

配体的立体控制能力（Scheme 7）。具体的机理如下：首先，活化的Rh催化剂与底物1（IM-1a和IM-1b）呈四边形配位。然后H₂与配合物结合，形成IM-2a和IM-2b。由于1空间位阻较大，H₂的进入方向特异地转到苯基的对立面；H₂通过TS-2a和TS-2b氧化加成，生成八面体Rh(III)配合物IM-3a和IM-3b。在这个步骤中，一个H原子将酰胺基团推到与另一个H原子相反的位置。因为底物1可以从IM-3a和IM-3b分离并允许IM-3a和IM-3b之间的相互转化，表明了高能量的TS-2a和TS-2b这一步骤可能是速率限制步骤，但不是立体决定步骤。随后，Rh-H键通过TS-3a和TS-3b进行迁移插入。最后，IM-4a和IM-4b发生还原消除，产生了IM-5a和IM-5b返回到一个四边形（反应的立体决定步骤）。这一步骤的过渡态TS-4a和TS-4b的能量差为3.29 kcal/mol，对应于99.2%的ee值。值得注意的是，当使用(S)-C₁₀-BridgePhos配体时，立体决定步骤中过渡态之间的能量差为3.03 kcal/mol，对应于98.8%的ee值。虽然DFT可能不能提供定量准确的对映选择性，但是ΔΔG^‡的计算结果与实验结果定性趋势是一致的。

Scheme 7. Gibbs Energy Profile of the Overall Reaction (The Data Were Acquired at the PBE0(D3BJ)/cc-pvTz/SMDDCM Level of Theory)

总结

本文开发了5,5′-位具有柔性醚链桥的新型

配体并成功应用于Rh催化α-乙酰氨基-1,3-茚二酮的不对称氢化反应，能够以高收率和优异的对映选择性获得手性α-乙酰氨基-β-氢苯并环戊酮。该产物能够作为手性合成砌块，首次用于构建几种螺环苄基异喹啉生物碱类似物。DFT计算和构效关系研究表明，BridgePhos-Rh配合物的二面角是决定不对称催化效果的关键因素。上述研究成果近期发表在J. Am. Chem. Soc.上，上海交通大学药学院徐运楠博士为论文的第一作者，化学化工学院张万斌教授为论文的通讯作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Rh-Catalyzed Enantioselective Desymmetric Hydrogenation of α-Acetamido-1,3-indanediones Using Ether-Bridged Biphenyl Diphosphine Ligands

Yunnan Xu, Yicong Luo, Jianxun Ye, Delong Liu, and Wanbin Zhang*

J. Am. Chem. Soc., 2023, DOI: 10.1021/jacs.3c07509

张万斌教授介绍

张万斌，上海交通大学化学化工学院讲席教授；1997年在日本大阪大学取得博士学位；1997年至2001年在日本大阪大学工学部应用化学系任助理教授；2001年至2003年在日本三菱化学株式会社横滨综合研究所任主任研究员；2003年至今上海交通大学教授/特聘教授/讲席教授；2017年起担任上海市手性药物分子工程重点实验室主任。张万斌教授课题组长期从事不对称催化和药物及其关键中间体的高效合成方法研究。主持和参加国家重大新药创制专项、国家自然科学基金委重大、重点及面上项目以及上海市科委、教委和经信委重大和重点科研项目等。在催化剂的创制、反应的设计以及工艺的开发等研究领域取得了系统性研究成果。相关研究成果已发表包括Nat. Chem., Nat. Sci., CCS Chem., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.和Nat. Commun.在内的SCI论文340余篇，获得授权发明专利50余项。已有多项科研成果实现工业化应用或技术转让，实现了薄荷醇、贝达喹啉、布瓦西坦、瑞德西韦和青蒿素等多种重要手性化合物产业化的关键技术突破，其中柠檬醛的高效不对称氢化转化技术已被成功应用于年产1000吨薄荷醇工业化生产；自主设计开发的双环咪唑催化剂在磷手性控制方面（比如核苷前药和农药）表现出独特的性能，成功用于抗病毒药物瑞德西韦的首次不对称催化合成。入选国家“万人计划”教学名师、中国化学会会士，上海领军人才和上海市优秀学术带头人。曾获上海市自然科学奖一等奖和上海市产学研合作优秀项目奖特等奖和中国产学研合作创新成果奖一等奖等多项奖励。

https://www.x-mol.com/university/faculty/12592

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