【有机】四川大学王天利课题组Nat. Commun.：手性肽季鏻盐催化构建轴手性芳基-乙烯醛化合物- 大数跨境

【有机】四川大学王天利课题组Nat. Commun.：手性肽季鏻盐催化构建轴手性芳基-乙烯醛化合物

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2023-08-22

导读：四川大学王天利课题组首次发展了手性肽季鏻盐催化不对称芳基亲核取代反应对映选择性构建轴手性乙烯醛化合物

功能性轴手性化合物的构筑不仅是不对称催化的热点问题，而且也成为药物化学和材料化学领域的研究前沿。其中，轴手性醛类化合物由于其独特的药理活性及潜在的不对称羰基催化作用，近些年受到化学家们的广泛关注（图1）。目前这一研究方向的进展主要集中于轴手性芳基-芳基醛类化合物的不对称构筑；相比之下，对于乙烯醛-芳基化合物的催化不对称合成报道很少。其原因可能是轴手性乙烯醛化合物的旋转能垒较低，在合成及立体控制上具有一定挑战性。因此开发高效、简便的不对称反应方法构筑轴手性芳基乙烯醛化合物具有重要的科学意义和实际价值。

图1. 代表性含羰基片段的轴手性天然产物、药物和催化剂

四川大学王天利课题组长期致力于"手性肽季鏻盐催化的不对称合成化学"。近日，课题组在前期工作基础上（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 7425; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 14921; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 19860; Nat. Commun. 2022, 13, 357; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202202467; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202202467; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e20221572, Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202307258, etc.）, 首次发展了手性肽季鏻盐催化不对称芳基亲核取代反应对映选择性构建轴手性乙烯醛化合物（图2）。在手性肽季鏻盐催化下，芳基乙烯醛可以通过可逆的羟醛缩合反应实现两种异构体的快速转化，随后与氟代芳香烃发生直接不对称芳基亲核取代反应，对映选择性地合成轴手性芳基-乙烯醛化合物。相关成果近期发表于Nature Communications。

图2. 轴手性乙烯醛化合物的催化不对称合成

在最优反应条件下，作者探索了反应的底物范围，包括含羟基的芳基乙烯醛化合物和氟代芳烃化合物。如图3所示，无论吸电子、给电子芳基或杂环，都能以良好的收率，高立体选择性得到轴手性乙烯醛产物，该合成策略也展示出了良好的官能团容忍性。值得一提的是，该策略也可以以优秀的立体选择性和非对映选择性构筑双轴手性乙烯醛化合物（34）。

图3. 底物拓展

随后，作者在反应实用性方面进行了相关研究（图4）。该催化方法可以用来在生物活性分子甾体类化合物、吉非罗齐、非布索坦等中引入轴手性芳基乙烯醛骨架，并且表现出优秀的立体选择性。另外，反应可以实现克级规模放大，并保持与标准条件下相当的结果（99%， 96% ee）。同时，作者也对产物进行了转化实验，轴手性芳基乙烯醛产物可以顺利进行如还原、氧化及Wittig等多样转化，为快速获得结构多样的芳基-乙烯类化合物提供了可能。

图4. 反应的应用性探究

为了深入理解芳基乙烯醛参与的催化不对称芳基亲核取代反应的机理和活化模式，王天利课题组与四川大学苏志珊教授合作，对其反应历程和活化模式等进行了理论研究。如图5所示，作者比较了决定对映选择性的过渡态I-TS1-R和I-TS1-S的能垒，发现I-TS1-S的能垒比I-TS1-R低4.0 kcal/mol，从而解释了产物(S)-3绝对构型产生的原因。另外，从DFT计算路径可以看出，该反应经历了加成-消除的分步历程，最后释放出产物，并伴随着氟离子的离去。在整个立体控制过程中，手性肽季鏻盐催化剂独特的氢键网络扮演着不可或缺的角色。

图5. 催化不对称芳基亲核取代反应的理论计算

总结

综上所述，作者利用手性肽季鏻盐作为催化剂，实现了芳基乙烯醛与氟代芳烃的不对称芳基亲核取代反应。该反应为挑战性轴手性乙烯醛化合物的不对称合成提供了一种高效、高立体选择性的新方法。近期，该成果发表在Nature Communications，四川大学硕士研究生郭峰源和科研助理方思强以及博士生贺佳佳为本文共同第一作者，王天利教授和苏志珊教授（理论计算部分）为共同通讯作者。

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