【有机】徐涛课题组JACS：(iso)Caulamidine D首次不对称全合成及绝对构型修订- 大数跨境

【有机】徐涛课题组JACS：(iso)Caulamidine D首次不对称全合成及绝对构型修订

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2023-10-13

导读：中国海洋大学医药学院海洋药物教育部重点实验室徐涛教授团队完成了海洋来源的天然产物 (−)-Caulamidine D和 (−)-Isocaulamidine D的首次不对称全合成及其绝对构型修订。

海洋生物对于海水中卤素（Cl、Br、I）的利用是其区别于陆生生物的“特殊技能”。含有卤素“点缀”的天然分子，特别是含Br和I的天然产物是其海洋来源的重要特征。卤素是海洋生物用来“调整”其多用途次级代谢产物的一种独特的策略，通常会导致次级代谢产物生物活性的改变。引入卤素不可避免的增加了天然产物结构的复杂性和化学鉴定的难度。多卤化生物碱Caulamidines B-D和Isocaulamidines B-D是由Gustafson小组从帕劳群岛附近的海鞘Polyandrocarpa sp.中分离得到的系列含Cl和Br的生物碱。研究表明，这些天然产物在NCI-60细胞筛选中表现出中等细胞毒性，其同系物Caulamidines A和B则表现出了对于氯喹耐药型疟原虫的抑制活性，其前所未有的分子结构和优良的生物活性，使(iso)caulamidines类化合物成为潜在的抗疟原虫药物先导化合物，引起了化学合成和新药研发领域科研人员的广泛关注。近期，UC Berkeley的Maimone课题组完成了caulamidine A的不对称全合成（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 14215–14220）。

图1. 深海苔藓虫和海鞘中分离获得Caulamidines A 和 Isocaulamidines B-D

中国海洋大学医药学院海洋药物教育部重点实验室徐涛教授团队长期致力于具有重要生物活性和复杂多环骨架的天然产物的全合成研究。该团队于2019年以Meerwein-Eschenmoser-Clasien重排反应（MECR）获得关键中间体来构建吲哚啉骨架和以电化学介导去芳香化反应构建剩余环系，完成了海洋来源的天然产物Penicimutanin A的首次全合成工作（Chem. Sci. 2020, 11, 656.）。近日，徐涛团队通过不对称的Meerwein-Eschenmoser-Clasien重排反应（MECR）实现了关键中间体的不对称构建，并以6-exo-dig/6-exo-tet氨基/氰基串联环化为关键反应，完成了海洋来源的天然产物 (−)-Caulamidine D和 (−)-Isocaulamidine D的首次不对称全合成及其绝对构型修订。研究成果于近日发表在Journal of the American Chemical Society 上。

Caulamidines B-D具有不对称的多聚合环骨架，这使得之前通过两个色胺二聚，然后进行官能团的重新组装的策略不可行。在结构上，caulamidines家族共享一个氢化的2,6-萘啶核同时还有吲哚单元和一个喹啉片段，形成了一种新的21碳六环生物碱。它们在C10和C23上具有相邻的季碳手性中心。多个并环的骨架加剧了它们的合成难度。此外，新戊基C11碳上的手性氯原子进一步增加了caulamidines的合成挑战，因为亲电和/或自由基氯化的立体控制都不是一件轻而易举的工作。因此，如何合成多卤化生物碱是亟待解决的问题。

作者选择caulamidine D (5) 和isocaulamidine D (6) 作为目标分子来进行其统一合成策略 (图2)。通过逆合成分析，作者预测这两种海洋天然产物都可以通过前所未有的6-exo-dig/6-exo-tet胺基/腈基串联环化然后甲基化来实现。D−E−F三环并环可能只需要一步就能形成。考虑到亲核进攻中新戊基位置的空间位阻，作者选择使用亲电氯化，希望在现有C10和C23立体中心的背景下以非对映选择的方式来引入C11氯原子。关键中间体8可以通过苄基化和亲电氯化从9得到。化合物9中的手性相邻立体中心被认为是通过Meerwein - Eschenmoser - Claisen重排 (MECR) 从容易获得的吲哚乙醇衍生物10和烯丙醇11建立的。

图2. (iso)caulamidine D的逆合成分析

作者首先研究了MECR反应条件 (方案1)。基于作者之前的工作，作者选择了市售的邻苯二甲酰色胺10作为起点。它首先在碱性条件下被氯代琥珀酰亚胺 (NCS) 活化，生成中间体I，被甲磺酸 (MsOH) 质子化后，中间体I变得更亲电。烯丙醇11可与I偶联，生成吲哚醚II。期望的MECR通过椅式过渡态TS-II发生级联转化，产生具有立体化学的产物9。基于上述分析，氧吲哚9的连续立体化学可以通过烯丙醇的几何形状来确定。因此，作者制备了一系列烯丙醇11a−g来验证该反应。正如预期的那样，可以得到作者想要的产物。但是具有空间位阻的 (11e-g)，在此反应中不适用。最后，作者选择1,2-二取代烯丙醇作为反应底物。

图3. MECR的适用性考察

作者的全合成 (方案2) 从TIPS保护的吲哚乙醇13开始，通过中间体15在标准MECR条件下成功转化为所需的中间体16 (方案1)。值得一提的是，当使用手性烯丙醇14 (92% ee) 时，可以进行不对称MECR。去除Boc后，手性被无损失传递到氧吲哚产物17 (94% ee) 上。17是主要的非对映异构体 (dr = 10:1)，两步 (仅一柱分离) 产率为45%。值得注意的是，不对称MECR反应可以按十克规格进行。哌啶环是由Red-Al介导构建的，它可能只起到Lewis酸的作用，而三环18 (dr = 10:1) 是唯一分离的产物 (在5 g规模上收率为78%)。用18进行臭氧分解，只会导致分解。当加入樟脑磺酸 (CSA) 使氨基质子化时，可以进行预期的臭氧分解。得到的醛直接与羟胺缩合，在n-C₄F₉SO₂F和DBU的作用下脱水。以76%的收率得到了所需的氰基化合物19 (dr = 3.6:1)。dr的降低主要是由于在酸性条件下的醛基和氰基烯醇互变导致的。幸运的是，它不会影响下一步烷基化。

最后一个季碳中心通过C23的选择性苄基化成功引入，得到了期望的化合物20，在2 g规模中收率为44%，其异构体epi-20收率为10%。非对映选择性主要来自OTIPS烷基链的空间排斥力。经过官能团转化和氧化调节，醛21发生了L-脯氨酸和NCS介导的亲电氯化反应。醛经过还原和甲磺酰化反应转化为离去基团OMs，可以得到同分异构体8和epi-8。

图4. (iso)caulamidine D的不对称合成路线

下面的环化反应是一个关键的反应，作者设想，通过一步将D-E-F环拼接在一起。最终，铁被证明是一种理想的还原剂，它将-NO₂基团转化为亲核的-NH₂基团，并进行了级联环化过程，该过程被认为是通过6-exo-dig / 6-exo-tet途径进行的。以60%的收率得到了所需的六环产物22。少量产物23的分离表明竞争性的6-exo-dig / 5-exo-tet过程也是存在的，但此结构在未来的药物研究中天然产物的骨架重排类似物提供了非常独特的平台。最后进行简单的甲基化顺利得到(−)-caulamidine D (5) 和(−)-isocaulamidine D (6)，产率分别为43% (93% ee) 和42% (90% ee)。合成的天然产物5和6的单晶均被成功培养，其结构通过X射线晶体学得到了明确的验证。后续，基于合成对映体5的晶体学和旋光值，5和6的绝对构型被重新分配为最初提出的结构的对映体 (图1)。

图5. (Iso)caulamidine D的不对称合成路线

当作者将合成的(−)-isocaulamidine D (6) 的核磁共振光谱与报道的数据进行比较时，一个令人意外结果是它们根本不匹配。(−)-caulamidine (5) 的数据也无法匹配。仔细检查天然产物的分离/纯化过程发现，分离的caulamidine D和isocaulamidine D的天然样品可能含有三氟乙酸 (TFA)，其残留物也可以在其报道的¹³C NMR光谱中识别出来。因为他们在天然样品的最终HPLC制备分离中使用了0.1%的TFA作为混合剂，作者推测分离的天然caulamidine D和isocaulamidine D实际上是TFA盐，而不是天然产物本身。作者对其合成的(−)-isocaulamidine D (6) 与TFA进行了仔细的滴定 (方案3)。当TFA加入到6的CD₃OD溶液中时，观察到明显的信号移位，例如C11和C22氢谱信号。最后，当添加0.7 μL TFA时，两种情况下的¹H和¹³C核磁共振数据都与报道的核磁共振数据非常吻合。

图6. (Iso)caulamidine D在CD₃OD中TFA的滴定

总结

本文首次完成了(−)-Caulamidine D及其同系物(−)-Isocaulamidine D的对映选择性全合成，并基于X射线晶体学检测重新确定了它们的绝对构型。在核磁共振数据对比时发现，天然样品的Caulamidine D和Isocaulamidine D实际上是TFA盐的形式存在。通过徐涛课题组开发的统一的合成策略，仅需16步（最长线性步骤）即可同时合成天然产物5和6。关键反应包括：1）开发和应用不对称Meerwein-Eschenmoser-Claisen重排，构建键C10、C23连续立体中心；2）提出并实践了6-exo-dig / 6-exo-tet胺基/氰基串联环化策略。值得强调的是，徐涛教授开发的反应路线具有可规模化制备的巨大优势，为该家族天然产物的大量制备提供了高效途径，这也是基于化学合成解决海洋药物“药源”瓶颈的典型例子之一。

该论文的第一作者是中国海洋大学博士研究生于海勇，通讯作者是中国海洋大学医药学院徐涛教授。该工作得到了国家自然科学优秀青年基金项目，以及山东省杰出青年基金和中国海洋大学基本科研等经费的大力支持。