【有机】酰基双环丁烷与烷基自由基“反直觉”的α-选择性开环反应：模块化合成环丁烯- 大数跨境

【有机】酰基双环丁烷与烷基自由基“反直觉”的α-选择性开环反应：模块化合成环丁烯

X-MOL资讯

2023-11-07

导读：湖南大学冯见君教授课题组报道了光催化酰基双环丁烷与烷基自由基“反直觉”的α-选择性开环反应

注：文末有研究团队简介及本文作者科研思路分析

含四元环（环丁烷和环丁烯）结构的分子骨架广泛于存在于许多天然产物和药物分子中（图1a），这吸引了化学家们对其合成与转化进行研究。合成环丁烷骨架的方法主要包括[2+2]环加成、重排反应等（P. Lu et al. Org. Chem. Front., 2018, 5, 254）策略。在此基础上发展新的模块化合成策略来实现四元环，尤其是具有合成挑战性的含季碳结构的四元环骨架的构建将极大地满足人们对四元环分子应用的需求。

双环[1.1.0]丁烷 (BCBs) 由于具有高的环张力 (66.3 kcal/mol) 容易以释放环张力作为反应的驱动力,进而与极性亲核试剂或自由基发生开环反应而生成多取代的环丁烷产物。但该策略存在以下局限性：(1) 当BCB桥头碳上连接吸电子基团时，如图1b所示极性亲核试剂往往与BCB发生的β-选择性开环反应；(2) 同样地，自由基与BCB也一般发生β-选择性开环反应，并且BCB底物仅局限于桥头单取代的BCB底物；(3) 尽管英国布里斯托大学Aggarwal教授课题组在2021年实现了单取代的BCB硼酸酯底物与酚等极性亲核试剂的α-选择性开环反应，但使用1,3-二取代BCB底物时，反应还是优先发生β-选择性开环（V. K. Aggarwal et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 212）（图1c）；(4) 上述BCB的开环反应主要是合成环丁烷产物，而利用BCB开环反应制备含季碳的环丁烯的研究，目前只有1例。即：BCB与亲电试剂的开环反应（图1d）。

图1

针对上述局限性，湖南大学冯见君教授课题组在成功实现银催化吲哚与双环丁烷“反直觉”的区域选择性[2π+2σ]环加成反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202310066，点击阅读详细）的基础上，近日，该课题组报道了光催化酰基双环丁烷与烷基自由基“反直觉”的α-选择性开环反应（图1e）。该反应不仅克服了1,3-二取代BCB与自由基开环的底物局限性，解决了自由基开环反应α-位区域选择性调控的难题，而且发展了利用BCB的自由基开环反应模块化制备含季碳的环丁烯衍生物的新策略。如图2所示在室温光照反应条件下，一级烷基、二级烷基甚至三级烷基卤代烃都可以与1,3-二取代BCB发生专一性的α-选择性开环反应，以中等至优秀的产率制备官能团化的环丁烯产物。

图2

通过对自由基中间体的捕获、开关灯实验以及荧光淬灭实验等机理研究，作者提出了反应的机理（图3）。首先，基态的铱光催化剂在蓝光照射下被激发，进而与烷基卤代烃发生单电子转移产生烷基自由基INT-A和Ir(IV)。随后，烷基自由基与酰基BCB发生α-选择性加成反应得到更稳定的三级自由基INT-B。该中间体被Ir(IV)氧化后得到碳正离子中间体INT-C，并同时再生Ir(III)催化剂。最后，INT-C在碱的辅助下发生消除反应得到目标环丁烯产物。

图3

这一成果近期发表在Chemical Science 上，湖南大学的博士研究生肖远久和硕士研究生许彤彤为文章的共同第一作者。博士后武文彪为本文的共同通讯作者。上述研究工作得到了中央高校基本科研业务费和国家高层次人才青年项目的经费支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Photochemical α-selective radical ring-opening reactions of 1,3-disubstituted acyl bicyclobutanes with alkyl halides: modular access to the functionalized cyclobutenes

Yuanjiu Xiao,⁺ Tong-Tong Xu,⁺ Jin-Lan Zhou, Feng Wu, Lei Tang, Ruo-Yi Liu, Wen-Biao Wu* and Jian-Jun Feng*

Chem. Sci., 2023, DOI: 10.1039/D3SC04457B

冯见君教授简介

冯见君，湖南大学化学化工学院教授，博士生导师，德国洪堡学者。2007-2010年在华东理工大学学习（硕士学位导师：施敏研究员）；2008-2010期间在中科院上海有机化学研究所联合培养（指导老师：段伟良研究员）；2013年博士毕业于华东师范大学（师从张俊良教授）；2013-2014年于上海药明康德新药开发有限公司担任有机合成高级研究员；2014-2017年获聘华东师范大学讲师、晨晖学者；2017-2020年获德国“亚历山大・冯・洪堡基金会(Alexander von Humboldt-Stiftung)”资助在柏林工业大学与Martin Oestreich教授合作开展有机硅合成研究；2021年入选国家高层次人才青年项目，主持国家级和省部级项目3项。现以通讯作者和第一作者在 J. Am. Chem. Soc.，Angew. Chem. Int. Ed.，ACS Catal.，Chem. Sci. 等期刊发表高水平论文30多篇。目前课题组在主族催化和张力环化学领域取得良好积累和多项成果。课题组长期招聘博士后、研究助理和访问学生。热忱欢迎热爱化学、努力工作、用心生活的同学加入本课题组共同奋斗和成长。

冯见君

https://www.x-mol.com/university/faculty/26777

课题组主页：

https://grzy.hnu.edu.cn/site/index/fengjianjun

联系方式：

jianjunfeng@hnu.edu.cn

科研思路分析

Q：这项研究最初是什么目的？或者说想法是怎么产生的？

A：我们课题组长期从事小环化合物的开环和环化反应研究（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, e202310066；Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 1351; Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 10844）。在近期实现银盐作为π-路易斯酸催化萘酚与BCB的化学选择性和非对映选择性的开环反应（Chem. Sci. 2023, 14, 9696）的基础上，我们发现BCB的开环反应具有上述4点局限性。受武汉大学雷爱文老师发展的光催化烷基卤代烃与烯烃的Heck 类型的反应启发（Chem. Eur. J. 2013, 19, 5120），我们设想利用类似的光催化策略将可很好地解决上述局限性，从而实现环丁烯的模块化合成。很高兴我们的这一设想被实验证明是可行的。与Aggarwal教授极性亲核试剂与BCB的α-选择性开环反应互补（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 212），我们的α-选择性自由基开环策略丰富了BCB的开环化学。

Q：研究过程中遇到哪些挑战？

A：该研究是我们进入到光催化领域的第一份工作，如何进行光反应的设计、光反应器的搭建、优化光催化条件，以及光反应中的机理验证都是我们需要向光催化领域的专家学者学习的地方。此外，底物拓展中有些BCB底物稳定性差，如何实现该类高活性底物的合成也具有一定的挑战性。

Q：该研究成果可能有哪些重要的应用？哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助？

A：该反应的反应条件温和、底物普适性广、产率高。得到的环丁烯产物具有多个官能团，这使得它可以进行多种衍生化转化而得到例如含环丁烯的螺环内酯等新颖的骨架结构。考虑到四元环在药物化学研究中的重要作用，本文发展的方法将利于相应四元环分子库的快速构建，从而助力药物化学研究机构或企业的新药研发。

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