【有机】天大/NUS Adv. Sci.：铜催化二氟烷基内烯烃的不对称硼氢化反应研究- 大数跨境

【有机】天大/NUS Adv. Sci.：铜催化二氟烷基内烯烃的不对称硼氢化反应研究

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2023-11-09

导读：天津大学张发光、马军安课题组与新加坡国立大学（NUS）葛少中课题组利用廉价金属铜作为催化剂，Ph-BPE为手性配体，借助底物当中的羰基作为导向基团，成功实现了二氟烷基内烯烃的不对称硼氢化反应

有机氟化合物，尤其是含二氟甲基结构片段的分子被广泛应用于药物化学等领域。在含氟/氟烷基的烯烃中引入硼原子可以进行化学选择性和多样化的转化，从而形成多功能化的复杂目标分子，因此开发温和有效的方法合成含有二氟甲基结构片段的手性硼酸酯具有很好的研究价值。然而，氟烷基烯烃的硼氢化反应往往伴随氟原子的消除，通过控制反应的区域选择性来抑制氟原子的消除仍然具有很大挑战。

近日，天津大学张发光、马军安课题组与新加坡国立大学（NUS）葛少中课题组利用廉价金属铜作为催化剂，Ph-BPE为手性配体，借助底物当中的羰基作为导向基团，成功实现了二氟烷基内烯烃的不对称硼氢化反应，逆转了传统的区域选择性并保持了二氟甲基片段的完整，以高对映选择性（up to 99% ee）得到了系列含二氟甲基的二级手性硼酸酯类化合物，该成果近期发表于Advanced Science 。

在最优条件下，作者对二氟甲基烯烃的底物范围进行了拓展，含有各种芳香族骨架的烯烃都具有良好的耐受性。该方法不仅适用于烯基二氟乙酸酯，对于不同取代的二氟乙酰胺、酰氧烷基取代的二氟甲级烯烃也都展现出了优秀的耐受性。随后，作者利用该方法将二氟烷基硼酸酯片段引入到了代表性的天然产物及药物分子当中，进一步说明了该方法的良好应用潜力。

随后作者进行了克级反应与多样化合成转化，包括氧化反应、噻吩sp²-sp³偶联反应、烯基化反应、Suzuki偶联反应、以及同系化反应。更为关键的是，该方法可以用于二氟取代的抗组胺药Terfenadine的合成，进一步说明了该方法的实用性。

与天津大学党延峰课题组合作，通过密度泛函理论（DFT）对反应机理进行了探究。计算发现σ-键复分解（TS2）为反应的决速步（Turnover-Limiting Step），氢铜化步骤（TS1）控制了反应的区域和立体选择性，这与原文中的氘代实验结果相一致。此外，非共价相互作用(NCI)分析显示优势过渡态TS1在底物1a和铜催化剂之间具有更明显的 C−H•••H−C（由羰基贡献）和 C−H•••π分散相互作用，这解释了所观察到的铜催化硼氢化反应的选择性。

总结

天津大学张发光/马军安课题组与新加坡国立大学葛少中课题组报道了一种铜催化二氟烷基内烯烃的不对称硼氢化反应，且保持了二氟甲基片段的完整性。该反应成功的关键依赖于羰基导向基团、Cu-H催化体系和Ph-BPE作为手性配体的协同作用。该反应提供了制备各种手性二氟烷基硼酸酯的新途径，所得手性二氟烷基硼酸酯可用于功能化分子的合成。结合实验和计算研究表明，含羰基的二氟烷基底物表现出重要的非共价相互作用以稳定相应的过渡态，这些发现为含氟手性有机硼化合物的构建以及应用提供了很好的策略。

文章第一作者为天津大学福州学院博士研究生赵陶潜，通讯作者为葛少中、马军安、张发光，计算部分由天津大学党延峰课题组博士研究生许辉完成。

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