【有机】南京大学谢劲课题组Angew：双核金催化的未导向芳烃对位C-H芳基化反应- 大数跨境

【有机】南京大学谢劲课题组Angew：双核金催化的未导向芳烃对位C-H芳基化反应

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2023-10-12

导读：南京大学谢劲课题组报道了双核金催化的氟芳烃的高选择性对位C-H芳基化反应

芳烃的可控的区域选择性C-H键活化是具有显著重要性且充满挑战的研究领域。尽管基于导向基团和空间位阻的策略已经得到了一定的发展，但这些策略往往需要额外的步骤将导向基团或大位阻基团引入到芳烃骨架中，从而增加了反应过程的复杂性和经济性。在考虑基于电子效应的策略时，通常只有强吸电子基团如-NO₂或强给电子基团如-OMe、-NMe₂能够在区域选择性方面显示出令人满意的效果 (Scheme 1a)。与此同时，氟芳烃作为药物中广泛存在的结构片段 (Scheme 1b)，其上的氟取代基因具有较小的范德华半径（1.47 Å）和较高的电负性（~3.98），常会导致其在邻位、间位和对位选择性上的表现不佳 (Scheme 1c)。因此，实现氟芳烃的高选择性C-H键活化具有重大的研究意义。尽管金催化的亲电芳香取代（SEAr）反应所产生的Ar-Au(III)（5d₈）中间体具有很高的亲电性，并能够实现富电子芳烃的选择性C-H芳基化转换，然而，使用单氟芳烃作为金催化选择性C-H芳基化的偶联试剂仍然非常具有挑战性。

南京大学谢劲课题组长期致力于变价金催化的化学转化 (Chem. Rev. 2021, 121, 8868; Chem. Soc. Rev. 2021, 50, 1874; J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 14865; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202305121; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202304019; Nat. Commun. 2023, 14, 3551; Nat. Synth. 2023, 2, 338; Chem. Eur. J. 2022, 28, e2022028; Nat. Catal. 2022, 5, 1098; Sci. China Chem. 2021, 64, 1958; J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 3187; Chem. 2019, 5, 2718.)。在前期研究的基础上，该研究团队近期报道了双核金催化的氟芳烃的高选择性对位C-H芳基化反应 (Scheme 1d)。其中高区域选择性的主要来源是溶剂分子六氟苯与芳烃之间的非共价相互作用力以及双核金催化剂骨架的刚柔并济。该研究通过一系列实验与理论计算论证了这一策略，相关成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition 杂志上，并被选为VIP论文。

图1. 双核金催化氟芳烃对位C-H芳基化反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在条件筛选中，作者发现使用双核金催化剂和六氟苯溶剂都可以显著提高区域选择性。此反应条件简洁并易于操作。采用dppm(AuOTs)₂作为催化剂，并通过PhI(OAc)₂与CSA原位生成氧化剂，加入HFIP作为添加剂，在六氟苯溶液中室温搅拌12 小时，即可以较高收率且高区域选择性得到目标偶联产物。

图2. 反应条件研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

底物拓展表明无论是在氟芳烃的间位还是邻位引入官能团都可以在氟原子的对位进行C-H键活化。一些活性官能团例如羧基、羟基、酯基、活性酯等在转化中均为收到不受影响，突显了此反应优异的官能团兼容性。值得一提的是，分子内反应也能够顺利进行。

图3. 氟芳烃底物范围。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

除了氟芳烃，该策略在其它简单的芳烃中也可以很好的应用，包括呋喃、噻吩、尿嘧啶等杂环。

图4. 其它芳烃底物范围。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在芳基试剂的考察中，硅烷与锗烷都表现出了很好的官能团兼容性，卤素、拟卤素、硼酸酯等活性官能团都能有效地与钯、镍等金属进行后续的接力转化。

图5. 芳基硅烷和芳基锗烷底物范围。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者进行了一系列实验与理论计算对反应中的非共价相互作用进行了研究。通过六氟苯与1-氟萘的单晶研究以及熔点的变化，证实了六氟苯与氟芳烃之间存在明确的非共价作用力。¹H NMR实验与理论计算的¹H NMR模拟共同验证了六氟苯与氟苯之间同样存在此种非共价作用力。

图6. 六氟苯与氟芳烃非共价作用力研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

结合实验与理论计算，作者进一步探索了双核金催化剂对于反应的作用机制。通过低温³¹P NMR实验以及高分辨质谱的检测，证明了反应中Au(II)-Au(II)中间体的存在，并得出Au(II)-Au(II)与Au(III)-Au(I)物种在室温下处于不断歧化和归中的平衡中的结论。理论计算的几何结构分析则表明翻转后的Au(III)-Au(I)物种在C-H活化中更具有空间效应优势。

图7. 双核金机制研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

动力学研究结果表明，该反应对氟苯和金催化剂呈现一级动力学而对芳基硅烷为零级，这表明金催化剂与氟苯的C-H键活化过程可能是反应的决速步。同位素标记动力学实验也呈现了较高的KIE值。随后的理论计算进一步确认C-H活化为决速步，并在此步骤中产生选择性。

图8. 反应机理研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

小结

在该工作中，南京大学谢劲课题组巧妙结合了双核金催化剂骨架的灵活性与六氟苯的非共价作用策略，实现了金催化的芳烃高选择性C-H芳基化反应。此研究不仅为各类的芳烃高选择性C-H键活化提供了新的思路，还为双多核金属的反应机制提供了有价值的见解。南京大学博士研究生刘端阳与南京大学特聘副研究员韩杰为该论文的共同第一作者，谢劲教授为该论文的通讯作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Dinuclear Gold-Catalyzed para-Selective C−H Arylation of Undirected Arenes by Noncovalent Interactions

Duan-Yang Liu, Jie Han, Kai Liu, Yaohang Cheng, Hairen Tan, Xiaoliang Yang, Weipeng Li, Jin Xie

Angew. Chem. Int. Ed., 2023, DOI: 10.1002/anie.202313122

导师介绍

谢劲

https://www.x-mol.com/university/faculty/49884

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