【有机】不对称烯丙基醚化/光促[2+2]环加成串联反应构建手性环丁烷衍生物- 大数跨境

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2023-10-14

导读：游书力研究员团队报道了铱催化不对称烯丙基醚化与可见光促进[2+2]环加成串联反应，成功实现手性环丁烷衍生物的高效合成。

近日，游书力研究员团队在J. Am. Chem. Soc.上发表研究论文，报道了铱催化不对称烯丙基醚化与可见光促进[2+2]环加成串联反应，成功实现手性环丁烷衍生物的高效合成。与已报道的方法相比，该方法底物简单易得，不需要预装导向基，官能团容忍性良好，且具有优秀的区域以及立体选择性。

手性环丁烷骨架广泛存在于天然产物、药物活性分子以及农用化学品中。烯烃通过能量转移形成三线态物种参与的[2+2]环加成反应，由于其具有高的原子经济性以及条件温和等特点，得到了广泛研究。然而可见光促进不对称[2+2]环加成反应非常有挑战性，主要是因为光化学下产生的较高活性自由基中间体，难以同时实现优秀的区域、非对映以及对映选择性控制。为了实现光促进不对称[2+2]环加成反应，目前有以下几种策略：1）手性光敏剂催化；2）手性发色团活化；3）光酶催化（图1）。但仍然存在较多局限：1）底物一般需要预装导向基，无导向、非极性烯烃作为底物的相关报道较少；2）底物一般需要多步合成，尤其对于分子内底物的合成更为复杂；3）同时实现非对映以及对映选择性控制较为困难。因此，发展更直接、高效的方法实现手性环丁烷分子的合成具有重要的研究意义。为了解决这个问题，该研究团队将铱催化不对称烯丙基醚化反应与可见光促进[2+2]环加成反应相结合，利用铱催化不对称烯丙基醚化生成的手性二烯中间体，原位发生高非对映选择性控制的光促进[2+2]环加成反应，从而生成手性环丁烷衍生物。

图1. 光促进不对称[2+2]环加成反应

在确定了反应的最优条件后，作者对底物普适性进行了考察 (图2)。结果表明，该反应无论对肉桂醇衍生物或者支链烯丙基醋酸酯，均有较广的底物普适性，各类官能团都可以容忍该反应条件，取得良好到优秀的收率 (51-90% yields)，优秀的非对映选择性控制 (6:1 – 12:1 dr) 以及对映选择性控制 (96- >99% ee)。值得一提的是，其它芳（杂）环取代的直链烯丙基醇作为亲核试剂时，该反应也可以顺利发生，取得优秀的结果（图2，4a-4h），为合成一系列杂环衍生的手性环丁烷骨架提供了一种方法。

图2. 底物范围

为了进一步体现该反应的实用性，进行了克级规模反应（图3），即以1k (8 mmol) 和2a (20 mmol) 作为底物，在标准反应条件下进行反应，与小量反应相比，收率略有下降，非对映以及对映选择性控制几乎保持 (77% yield, 10:1 dr, >99% ee)。随后，作者对产物进行了相应转化尝试（图3）。产物3k可以在钌催化剂的作用下发生氧化开环，构建了手性四元环骨架，产物6的ee值可以得到保持。3k也可以发生芳环的硝基化反应，以55%收率得到硝基化产物7 (>99% ee)。此外，产物3e可以在钯催化下发生偶联反应，分别实现Heck反应以及Buchwald-Hartwig反应，手性纯度均得以保持。

图3. 克级规模以及产物转化

通过单晶X射线衍射确认了产物3d (主要非对映体) 的绝对构型为 (1S,2S,5R,6S)，以及3k’（3k的次要非对映体）的绝对构型为 (1S,2S,5R,6R)。这两个结构的差别在于，四元环上的苄位碳原子的构型不同，其余手性中心的绝对构型均相同（图4）。

图4. 产物绝对构型

接下来作者对反应的机理进行了初步探索（图5）。分别将E式和Z式的底物1a投入反应中，发现目标产物有完全相同的相对及绝对构型。这说明产物的非对映选择性与直链肉桂醇的构型无关，E式和Z式烯丙基醚中间体被激发后可能经过相同的过渡态，从而实现相同的立体选择性控制。

图5. 控制实验

总结

游书力课题组利用铱催化不对称烯丙基醚化与可见光促进[2+2]环加成串联反应，实现了手性环丁烷衍生物的不对称合成。该反应以肉桂醇作为亲核试剂，支链烯丙基醋酸酯作为亲电试剂，在铱/可见光共同作用下，以优秀的收率、非对映以及对映选择性顺利获得手性环丁烷衍生物。与已知的不对称[2+2]光环化反应策略相比，该方法底物简单易得，普适性广，不需要预装导向基，且具有较为优秀的立体选择性控制，为手性环丁烷衍生物的合成提供了简单有效的方法。相关研究结果近期发表在J. Am. Chem. Soc. 期刊上。杨普苏博士为本文的第一作者，游书力研究员为本文的通讯作者。

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