【化学生物学】南京工业大学王小辉教授团队Aggregate：光控精准捕获β淀粉样蛋白特定寡聚体- 大数跨境

【化学生物学】南京工业大学王小辉教授团队Aggregate：光控精准捕获β淀粉样蛋白特定寡聚体

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2023-11-21

导读：南京工业大学王小辉教授蛋白质聚集化学生物学研究团队联合南京大学王晓勇教授利用光控分子钳首次实现精准捕获Aβ特定寡聚体。

阿尔茨海默病（AD）是一种老年人多发的神经退行性疾病，至今仍无法治愈。Aβ聚集在AD的发生、发展过程中发挥重要作用。Aβ寡聚体是其中最具神经毒性的Aβ物种，不仅造成多种形式的神经功能损害，还会引发tau蛋白过度磷酸化、氧化应激和线粒体功能障碍等多个AD病理进程。Aβ寡聚体已成为AD诊断与治疗的潜在靶点。然而，Aβ寡聚体是具有不同尺寸、形状、构象和聚集程度的Aβ寡聚态的统称，寡聚体间的结构差异使其神经毒性千差万别，当前不同寡聚态的高分辨结构知之甚少，其确切致病机理仍不清楚。从单一聚集态水平上精准捕获Aβ寡聚体，对寡聚体的结构与功能研究至关重要，将有助于阐释AD病理机制和开发诊疗药物。但苦于Aβ寡聚体的高度不稳定性和异质性，至今缺乏有效的Aβ特定寡聚体捕获工具。

图1. 光控分子钳精准捕获Aβ特定寡聚体示意图

“欲善其事，必先利其器”，南京工业大学王小辉教授蛋白质聚集化学生物学研究团队联合南京大学王晓勇教授利用光控分子钳首次实现精准捕获Aβ特定寡聚体。通过偶联Aβ亲和性的KLVFF短肽和光致异构活性的偶氮苯基团，作者构建了一类Aβ特定寡聚体分子捕获工具：光控分子钳（LMTs）（图1）。刚性的偶氮苯基团能够通过其光致顺反异构有效调控两臂KLVFF单元的空间距离。当光照诱导LMTs呈顺式钳形构型时，KLVFF单元距离较近，更易与尺寸匹配的Aβ寡聚体两侧端KLVFF区域稳定结合，实现对Aβ特定寡聚体的捕获。

图2. LMT1选择性结合凝胶分离的Aβ二聚体

研究发现，365 nm和455 nm交替光照能够有效调控LMT1的顺反构型转换。为验证顺式LMTs对特定寡聚体的选择性结合能力，将LMTs的KLVFF单元进行C-端生物素（biotin）标记获得LMTs-biotin，利用分子印迹法探察LMTs与凝胶分离的Aβ聚集体的结合（图2）。实验证明biotin标记不影响LMTs的光响应性能，LMTs-biotin可以用于分子印迹研究。膜上显色条带表明顺式构型的cis-LMT1-biotin能够选择性结合Aβ二聚体。相反，反式构型trans-LMT1-biotin由于两臂KLVFF单元距离远，与Aβ结合亲和性弱，不具有寡聚体选择性。另外，cis-LMT2因偶氮苯基团对位修饰哌嗪使得其KLVFF单元间空间距离变大，可选择性结合Aβ四聚体。因此，通过偶氮苯基团对位修饰调节KLVFF单元间的空间距离，LMTs有望提供一种区分不同寡聚态Aβ的分子平台。

进一步研究发现，LMT1可以捕获Aβ自聚集和Zn²⁺诱导的Aβ聚集体系中二聚体，且将其“冻结”，阻止其进一步聚集，降低Aβ聚集细胞毒性。而且基于顺反式构型的性能差异，LMT1能够利用光照实现对Aβ聚集过程的时空二维调控。最后，以表达Aβ42的转基因线虫为AD模式动物进行活体实验发现，cis-LMT1还能在体内捕获并稳定化天然Aβ二聚体，从而通过抑制体内Aβ聚集降低其毒性，并减缓Aβ聚集造成的线虫瘫痪（图3）。

图3. LMT1捕获AD线虫表达的天然Aβ二聚体

小结

本工作为淀粉样蛋白特定寡聚体的精准捕获提供了一种时空二维可控的分子工具。而且，基于其可逆的光致异构活性，LMTs可通过光控用于特定寡聚体的分离与提取，有望推动寡聚体结构与毒性机理探究以及寡聚体靶向的诊疗开发。

这一成果发表在Aggregate 上，硕士研究生钱程远（目前为南京大学在读博士生）为该论文的第一作者，南京工业大学为论文第一单位，王小辉教授和南京大学的王晓勇教授为论文共同通讯作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Light-controlled molecular tweezers capture specific amyloid oligomers

Chengyuan Qian（钱程远）, Jiefang Chen（陈解放）, Cheng Wang（王成）, Qiang Wang（王强）, Xiaoyong Wang（王晓勇）,* Xiaohui Wang（王小辉）*

Aggregate, 2023, DOI: 10.1002/agt2.463

通讯作者简介

王晓勇，南京大学医药生物技术全国重点实验室教授，博士生导师，从事无机药物化学和化学生物学基础研究，涉及生物无机化学、药物化学、生物化学、配位化学等多个学科，研究方向为抗阿尔茨海默病药物和金属抗肿瘤药物设计和机制研究，迄今为止，已经在Chem. Rev.、Chem. Soc. Rev.、Acc. Chem. Res.、Angew Chem. Int. Ed.、Chem. Sci.、J. Med. Chem.等国际主流期刊上发表研究论文百余篇。

https://www.x-mol.com/groups/Wang_Xiaoyong

王小辉，南京工业大学教授，国际先进材料学会会士（FIAAM），江苏省优青。现任化学与分子工程学院院长助理，入选江苏省“六大人才高峰”高层次人才，江苏省科技副总，兼任南京工业大学化学生物学与功能分子研究所所长、中国研究型医院学会神经再生与修复专委会委员、江苏省生物物理学会理事，担任国家自然科学基金委、教育部学位中心、省级自然科学基金项目等评审专家。研究方向为蛋白质聚集化学生物学，主要从事神经退行性疾病淀粉样蛋白聚集的化学识别与干预、多肽聚集体仿生材料。先后主持国家自然科学基金面上/青年、江苏省自然科学基金等科研项目，以通讯/一作在Chem. Rev.、Coord. Chem. Rev.、Angew. Chem. Int. Ed.、Aggregate、Chem. Sci.、Biosens. Bioelectron.等期刊发表SCI论文30余篇，2篇入选ESI高被引论文。

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