【有机】冯小明和刘小华团队Angew：基于烃类物质的铁催化不对称酮的α-烷基化反应- 大数跨境

【有机】冯小明和刘小华团队Angew：基于烃类物质的铁催化不对称酮的α-烷基化反应

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2023-12-05

导读：近日，四川大学冯小明院士和刘小华教授团队（ASL）利用课题组独具特色的手性双氮氧配体和廉价易得的三氟甲磺酸亚铁作为催化剂，叔丁基过氧化物作为氧化剂，实现了2-酰基咪唑与非活化烷烃的高对映选择性的交叉脱

羰基化合物的α-烷基化反应是最重要且实用的经典有机反应之一，但其不对称转化可能比我们所想象的更具挑战。尽管目前已发展出一些催化不对称羰基α-烷基化的策略，但多使用卤代烷烃作为亲电试剂，通过羰基化合物对其亲核取代实现。或是使用含离去基团的活化烯烃，在过渡金属催化得到烯丙基化的产物（见图1a）。若能直接使用未官能化的烃类物质作为烷基化试剂，在外加氧化剂的情况下实现与羰基化合物的催化不对称脱氢偶联，将大大提高此过程的原子经济性和步骤经济性。目前，催化不对称氧化交叉脱氢偶联已经取得了一些成果（见图1a，iv），但多以含杂原子的环状胺、醚和二芳基甲烷作为偶联组分，而直接使用烃类物质实现非环状酮的不对称α-烷基化的通用策略仍未见报道。其难点主要在于：（1）如何实现羰基化合物Z/E选择性的烯醇化；（2）如何在相对温和的条件下实现惰性C-H键的断裂；（3）如何控制瞬态烷基自由基与非环状酮的立体选择性偶联；（4）如何避免新生成的α-羰基手性中心的消旋；（5）如何尽量抑制副反应：羰基化合物的自偶联、过度氧化。

近日，四川大学冯小明院士和刘小华教授团队（ASL）利用课题组独具特色的手性双氮氧配体和廉价易得的三氟甲磺酸亚铁作为催化剂，叔丁基过氧化物作为氧化剂，实现了2-酰基咪唑与非活化烷烃的高对映选择性的交叉脱氢偶联反应（见图1b），为非环状酮的不对称烷基化提供了一条更具原子经济性和步骤经济性的策略。

图1. 研究背景

该策略底物普适性较为广泛，不但适用于甲苯的各类衍生物，对于简单烯烃和惰性的简单环烷烃也能取得不错的结果（见图2）。在保持手性控制的情况下，能以高收率脱去咪唑基团，得到含有α手性中心的非环状酯（见图3a）。

图2. 扩展的部分底物

机理实验中，作者使用自由基捕获剂成功捕获到了α-羰基的烷基自由基物种和苄基自由基物种，说明了自由基-自由基偶联的机理。随后作者又进行了动力学实验，结果显示反应的决速步骤是氧化剂与苄位C-H间的氢转移过程，而2-酰基咪唑的烯醇化则是一个快速的过程。

图3. 机理研究

DFT理论计算说明咪唑N上取代基的结构对烯醇式的Z/E选择性影响巨大，增大取代基的位阻，能够显著增大Z/E构型的能量差。此外，也对2-酰基咪唑-手性铁催化剂复合物的量子密度进行了计算，结果显示2-酰基咪唑与手性铁催化剂之间存在着LMCT（配体到金属的电子转移）的过程，也证实了自由基-自由基偶联的反应历程，与实验结果相符。于是，作者提出了完整的催化循环机理（见图3）。

图4. DFT理论计算

综上所述，作者以廉价金属铁为催化剂，结合课题组特色的手性双氮氧配体，利用非活化烃类物质为非环状酮的不对称烷基化提供了一条更高效和直接的策略。机理实验和DFT计算证明了该过程是自由基-自由基偶联的过程。

相关成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，四川大学博士研究生徐念（实验部分）和研究员蒲茂坪（理论计算部分）为本文共同一作。冯小明院士、刘小华教授为共同通讯作者。该工作得到国家自然科学基金 (22188101) 的大力支持。特别感谢第二作者于晗博士对此工作的重要贡献。

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