【材料】北理工陶军、余蒙Chem Sci：磁耦合诱导谱线锐化实现paraCEST成像性能提升- 大数跨境

【材料】北理工陶军、余蒙Chem Sci：磁耦合诱导谱线锐化实现paraCEST成像性能提升

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2023-12-02

导读：近日，北京理工大学余蒙研究员和陶军教授与中国科学院精密测量科学与技术创新研究院的陈世桢、张磊研究员合作，研究了金属离子间的磁交换耦合作用与paraCEST造影剂成像性能的关系。

顺磁性化学交换饱和转移（Paramagnetic Chemical Exchange Saturation Transfer, paraCEST）造影剂是带有可交换质子的顺磁性化合物。paraCEST造影剂利用顺磁性金属在可交换质子与自由水质子之间产生显著的化学位移差（Δω），在射频辐射的选择性预饱和作用下，这些可交换质子通过化学交换将饱和效应传递给周围环境中的水分子，导致水的核磁共振信号减弱，从而产生负的图像对比（图1）。与常规的CEST造影剂相比，paraCEST造影剂巨大的化学位移差能够很大程度上减少生理环境中其它可交换质子的背景干扰。但值得注意的是，paraCEST造影剂引以为傲的显著化学位移差是以顺磁弛豫增强（Paramagnetic Relaxation Enhancement, PRE）效应引起的谱图峰宽增加为代价的，为减少PRE效应带来的负面影响，paraCEST造影剂常选用电子弛豫时间（τ_s）较短的Co(II)、Fe(II)等金属离子，而时间较长（～10⁻¹⁰ s）的Ni(II)常造成谱图峰宽较大，CEST信号往往不理想。这一问题不仅导致paraCEST造影剂对金属离子的选择极为苛刻，而且削弱了paraCEST造影剂的成像灵敏度。

图1. paraCEST成像原理。

近日，北京理工大学余蒙研究员和陶军教授与中国科学院精密测量科学与技术创新研究院的陈世桢、张磊研究员合作，研究了金属离子间的磁交换耦合作用与paraCEST造影剂成像性能的关系。作者选取了τ_s较长的Ni(II)作为研究对象，从而更好地体现磁耦合作用对化合物paraCEST性能的影响。配体设计方面，Robson大环类配体不仅能够形成稳定的双核金属配合物，其酚羟基氧原子上的p轨道亦能作为金属离子间磁交换耦合作用的桥梁（图2）。单晶结构分析表明，双核金属配合物Ni^IIN^II（1）的两个Ni(II)中心分别与来自酰胺基团的两个氧原子O_carboxamide、大环上的两个氮原子N_macrocycle以及共用的两个苯酚µ-O_phenolate原子配位，整体配位几何呈扭曲八面体构型，Ni–O–Ni桥角θ为97.2°。出于对比目的，作者引入了抗磁性的Ga(III)并合成了异核双核金属配位物Ga^IIINi^II（2）（图2）。配合物2的配位方式与1截然不同，Ga(III)离子作为一种强Lewis酸，可促进酰胺基团去质子化，相比于O原子，Ga(III)离子更倾向与带负电荷的N原子结合，这导致Ga(III)离子在轴向上与脱质子的酰胺N原子（N_carboxamide，即N5和N8）进行配位，而非来自酰胺垂臂上的氧原子。此外，与金属离子配位的酰胺基团在配合物2中的相对位置呈“anti”构象，不同于配合物1中的“syn”构象。

图2. 本研究涉及配合物的结构以及配合物1和2的单晶结构。

作者进一步测量了配合物1的变温磁化率（图3），磁性数据拟合结果表明Ni(II)金属中心间呈弱反铁磁耦合（J = - 6.4 cm^-1）。据Nag等人报道，Ni–O–Ni的桥角（θ）与磁耦合常数（J）之间存在线性关系，铁磁和反铁磁耦合作用的交叉临界角度为97°：若θ＞97°，化合物表现出反铁磁性相互作用，反之则化合物表现出铁磁性相互作用。配合物1的弱反铁磁耦合作用与其Ni–O–Ni桥角（θ = 97.2°）相符，DFT理论计算进一步表明，配合物1的自旋密度主要分布在中心金属和配位原子上，

磁轨道在磁交互作用中占据主导地位（图3）。

图3. 配合物1的变温磁化率曲线、对称破缺DFT计算得到的

磁轨道和自旋密度分布图。

作者对双核Ni(II)配合物1进行了CEST谱图测试，由酰胺基团上的可交换质子所产生的CEST信号高达20%（～60 ppm处），与文献中报道的绝大部分单核Ni(II)配合物相比，1的CEST效果更为显著。在无磁交换耦合的异核Ga^IIINi^II配合物2中，CEST信号仅为6%（～63 ppm处，图4）。经研究表明，配合物1良好的paraCEST性能主要源于金属间的磁交换耦合作用，磁耦合会产生了新的磁能级，遵从统计热力学中的玻尔兹曼分布，结合Solomon方程，可以证明该作用会导致同核配合物中质子的弛豫速率降低，氢谱图峰宽变窄、锐化，削弱了PRE效应带来的负面影响，从而提升了CEST效率。作者在研究中首次将此机制称为“磁耦合诱导谱线锐化”（Magnetic-coupling Induced Line Sharpening，MILS）。但是，目前尚不清楚磁耦合作用对该体系中Ni(II)电子弛豫时间（τ_s）的影响程度。

图4. 配合物1和2在37 ℃下pH 7.4 HEPES缓冲溶液中的CEST谱图。

综上所述，作者合成并研究了第一例基于双核Ni(II)配合物的paraCEST造影剂。研究结果强调了磁交换耦合在优化顺磁金属配合物的paraCEST成像性能中所起到的关键作用。该研究中首次提出了“磁耦合诱导谱线锐化”（Magnetic-coupling Induced Line Sharpening，MILS）机制，这一策略有望推广至其它过渡金属paraCEST和传统MRI造影剂的设计中。

这一成果近期发表在Chemical Science 上，北京理工大学的硕士研究生郭欣为文章的第一作者，该研究得到了国家自然科学基金（22101021、92061106、22071009、U21A20392、82127802和21921004）的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Improving the potential of paraCEST through magnetic-coupling induced line sharpening

Xin Guo, Lei Zhang, Jiesheng Hu, Balázs Szilágyi, Meng Yu,* Shizhen Chen,* Gyula Tircsó, Xin Zhou, Jun Tao*

Chem. Sci., 2023, DOI: 10.1039/d3sc04770a

导师介绍

余蒙

https://www.x-mol.com/university/faculty/374893

陶军

https://www.x-mol.com/university/faculty/65874

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