【有机】云南大学张洪彬教授团队Angew：复杂二萜(–)-Sinulochmodin C的不对称全合成- 大数跨境

【有机】云南大学张洪彬教授团队Angew：复杂二萜(–)-Sinulochmodin C的不对称全合成

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2023-12-08

导读：云南大学张洪彬教授团队基于“结构单元导向的天然产物合成策略”，以分子内高立体选择性的双Michael加成反应和跨环的oxa-Michael加成反应为关键步骤完成了多环

近日，云南大学张洪彬教授团队基于“结构单元导向的天然产物合成策略”，以分子内高立体选择性的双Michael加成反应和跨环的oxa-Michael加成反应为关键步骤完成了多环、高氧化态Norcembranoid二萜Sinulochmodin C核心五环骨架的克级规模合成以及该天然产物的不对称全合成，相关工作发表在国际高水平期刊Angew. Chem. Int. Ed.上，论文第一作者为博士研究生张逸鹏和博士研究生杜淑飞，通讯作者为张洪彬教授。

图1. 代表性的多环Norcembranoid天然产物

C₂₀-西松烷（Cembranoid）和C₁₉-降碳西松烷（Norcembranoid）二萜海洋天然产物主要分布于软珊瑚中，结构上普遍带有大环，属于呋喃丁烯内酯衍生物，具有广泛的生物活性。在该类天然产物中，存在着少量由大环天然产物经历多次分子内环化过程后形成的带有复杂多环结构的天然产物。如图1所示，Sinulochmodin C (1)、Scabrolide A (2)、Yonarolide (3) 以及Ineleganolide (4) 是生源合成途径相关的具有高氧化态，多环结构的C₁₉-降二萜，分离于软珊瑚Sinularia 中。其中Sinulochmodin C (1) 是该类分子中结构最为复杂的分子之一，由Sheu团队（Org. Lett. 2005, 7, 3813.）于2005年从1.9 kg软珊瑚Sinularia lochmodes 中分离得到1 mg并对其结构进行了鉴定。由于其在自然界中含量较低，限制了其生物活性研究，对其进行全合成研究实现其人工合成可为后期药物化学研究提供物质基础，具有重要意义。

Sinulochmodin C (1) 的结构中包含基本的[7,6,5,5]-四环骨架（图1红色部分）；存在1,4-二酮结构并带有1个全取代的环己酮以及一个连接了两个季碳原子的跨环β-羰基四氢呋喃醚环（图1蓝色结构部分），同时还具有7个连续的手性中心。整个分子具有高的张力，在合成上面临很大的挑战。

2011年Pattenden课题组（Tetrahedron 2011, 67, 10045.）由大环天然产物Episinuleptolide (5)出发进行半合成，通过碱促进的分子内连续的Michael加成反应同时获得Sinulochmodin C (1) 及Inelaganolide (4)，证实了两个分子的生源合成途径。受该工作的启发，2022年Wood课题组（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 20539.）以优雅的分子内Nozaki-Hiyama-Kishi反应完成大环结构的构建，并通过呋喃氧化去芳构化/氧杂Michael加成以及跨环的Michael加成反应完成了Sinulochmodin C (1) 及Inelaganolide (4) 的首次全合成。然而通过非生源途径的合成方式，即在构建了核心四环骨架的基础上再构建高张力的氧桥环这一策略仍值得进一步探索。

图2. 双Michael加成反应前体丙二酸酯19的合成

从手性环戊烯酮衍生物12（图2）出发，经烯烃碘代以及甲基格氏试剂亲核加成反应后得到片段10。2-溴代环庚烯-1-酮14经Corey-Bakshi-Shibata不对称还原得到手性烯丙醇15，再引入PMB保护基后形成溴代物16。通过锂-卤素交换反应对DMF进行亲核取代即获得片段醛17。用甲基锂对三级醇去质子化，再加入正丁基锂进行锂-碘交换，形成的烯基锂试剂对醛17进行亲核加成连接两个片段形成烯丙醇18a，并用IBX氧化羟基二烯酮18b，再用脱除TBS保护基，通过三步连续的反应制得二醇18c，最后酯化引入丙二酸酯结构，得到双Michael加成反应前体19。

图3. 四环骨架的构建

以MTBD为碱，MeCN为溶剂，可以顺利地发生分子内双Michael加成反应（图3），再以TESOTf保护三级醇，得到少量共轭烯醇硅醚23及全取代环戊酮20，高效且高立体选择性地完成四环骨架的构建，所有新产生的手性中心均与天然产物一致（化合物20进行X-单晶衍射）。化合物20经氧化脱除PMB保护基，引入甲磺酸酯，β-消除，以及形成烯醇硅醚四步反应转化为23。通过条件优化，用NBS插烯溴代后再用Ag₂O/H₂O原位水化后得到烯丙醇24，最后在IBX氧化下得到关键中间体1,4-二酮25。

图4. Sinulochmodin C五环骨架的构建及1-epi-Sinulochmodin C 的合成

在克级制备25后，作者对跨环的oxa-Michael加成反应构建跨环的β-羰基四氢呋喃醚环进行了探索（图4）。由于环己酮的羰基β-位的三级醇在酸性环境中极易脱水，且双键也易移位至环内（形成Scabrolide A或Yonarolide的骨架），作者花费了大量的时间进行条件优化。受浙江大学丁寒锋团队（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 4592.）研究工作的启发，将三级醇上较不稳定的TES保护基在反应过程中原位脱除，克服了因提前暴露出不稳定三级醇造成的脱水问题，最终在超过400个条件的筛选后发展了一类Lewis酸/质子酸/硅酸酯的协同催化体系，以72%的收率实现了Sinulochmodin C骨架（26）的克级合成。26经Saegusa氧化以及在Cu-催化下与异丙烯基格氏试剂发生1,4-加成，最后用Nicolaou课题组（Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1378）发展的酯水解条件下，温和地脱羧得到化合物29。然而经过表征（2D NMR及X-单晶），得到的化合物29为C1-位差向异构体。在大量尝试后，作者也没能一次性正确地引入所需要的C1-位构型。对化合物27进行单晶衍射后发现，在环庚酮结构中，处于C14-位直立键的C-H键显著阻碍了Mihchael加成反应朝所需要的立体化学方向进行。

最终，作者不得以通过中间体28进行构型翻转（图5）。在经过Saegusa氧化、Mukaiyama水合、Pd/C催化氢化、脱羧以及Burgess试剂脱水后，C1-位的手性中心得以翻转，最终完成(–)-Sinulochmodin C (1) 的全合成。

图5. 翻转C1-位手性中心及sinulochmodin C的合成

受生源合成途径的启发（图6），在碱性环境中发生retro-oxa-Michael加成反应得到一对不可分离的异构体44，再参照Fürstner课题组前期的研究工作（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 1528）进行双键位移，成功实现了Sinulochmodin C向另一天然产物Scabrolide A (2) 的转化，证实了Pattenden团队提出的生源合成假说。

图6. 通过生源途径转化合成Scabrolide A

最后，作者也为合成1-epi-sinulochmodin C提供了一条可供选择的路线（图7），甲磺酸酯中间体22经高温消除，脱羧后得到β,γ-不饱和酮37，经立体选择性地环氧化；碱促进的β-环氧开环，以及IBX氧化得到C12-位为氢原子的氧桥关环前体40，利用最优条件以56%的收率完成氧桥环的构建。值得注意的是，提前脱除乙氧羰基，则双键更容易位移至环内形成稳定的四取代烯烃41（Scabrolide A骨架）。随后经Saegusa氧化，格氏试剂的Michael加成反应即得到1-epi-Siulochmodin C (29)。