【有机】南京工业大学冯超课题组Angew：可见光催化芳基环丙烷与硝酮[3+3]环加成反应- 大数跨境

【有机】南京工业大学冯超课题组Angew：可见光催化芳基环丙烷与硝酮[3+3]环加成反应

X-MOL资讯

2023-09-29

导读：南京工业大学冯超教授课题组报道了首例芳基环丙烷与硝酮的（3+3）环加成反应，这也是首例自由基机理的环丙烷（3+3）环加成反应

环丙烷是现代有机合成中一类重要的三碳合成子，利用其开环后形成的1,3-非共轭偶极结构与其他不饱和体系/偶极结构的(3+n)环加成反应，可以高效快速构建环状结构。在这一领域，推-拉电子（D-A）环丙烷在Lewis酸催化下的环加成反应在过去二十年中取得了巨大进展。然而，由于反应机理上的限制，该策略并不适用于其他类型的环丙烷（图1a）。随着可见光催化在过去近十年中的飞速发展，一系列自由基机理的环丙烷(3+2)环加成反应也相继被报道。这些反应包括氮自由基阳离子/酰胺自由基引发的胺基/酰胺取代环丙烷的环加成反应；Yoon课题组发展的羰基环丙烷经单电子还原引发的环加成反应；烯基环丙烷由自由基加成引发的环加成反应等。然而，这一类型的反应现有的报道大多局限于与碳碳多重键的（3+2）反应构筑全碳五元环，只有少量与氧气发生（3+2）环加成构筑带有过氧键五元杂环的报道（图1b）。截止目前，利用自由基机理的环丙烷与含有杂原子的不饱和键/偶极结构的（3+n）环加成反应构筑杂环结构仍具有极大的挑战性。

图1. D-A型环丙烷的偶极环加成反应及环丙烷自由基机理的（3+2）反应

南京工业大学冯超教授团队长期致力于可见光催化新型反应的研究（Chem 2022, 8, 2245; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 5242; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 3918; J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 10695）。2019年，该研究团队首次报道了可见光催化下芳基环丙烷的开环1,3-氧胺化反应 (Nat. Commun. 2019, 10, 4367)。随后，该课题组对这一可见光催化的环丙烷开环体系进行了更加深入的研究，相继报道了可见光催化芳基环丙烷的1,3-氢官能团化反应（Nat. Commun. 2022, 13, 5938），1,3-双烷氧基化反应（Cell Rep. Phys. Sci. 2023, 4, 101233），1,3-烯丙基酰氧基化反应（Org. Chem. Front. 2023, 10, 2147），并应邀在Synlett 和Trends in Chemistry 杂志上对组内工作进行了总结（Synlett 2023, 34, 393; Trends Chem. 2023, 5, 160）。前期的机理实验结果表明，这一类型的反应由激发态的光催化剂单电子氧化芳基环丙烷至相应的自由基正离子启动。不同于以往报道的环丙烷α位自由基引发环丙烷的开环反应，芳基环丙烷自由基正离子可以保持环丙烷的环状结构。与此同时，芳基环丙烷自由基缺电子正离子的属性可以活化环丙烷，使其容易受到亲核试剂进攻而开环得到苄位自由基中间体。从机理上看，这一反应模式与D-A环丙烷在亲核试剂进攻下开环的反应有某种相似之处，因而作者设想芳基环丙烷是否可以在光催化条件下发生D-A环丙烷的特征反应——环加成反应。在前期相关研究的基础上，该团队最近成功实现了可见光催化的芳基环丙烷与硝酮的(3+3)环加成反应（图2）。该反应具有反应模式新颖、条件温和、官能团兼容性好、高区域/立体选择性等优点。

图2. 本文内容：可见光催化芳基环丙烷与硝酮（3+3）环加成反应

作者首先选取了反式取代的1,2-二苯基环丙烷与苯甲醛衍生的N-甲基硝酮作为模板底物进行条件筛选（图3）。一系列光催化剂的尝试显示只有激发态氧化电势高于+ 1.4 V的光催才能有效催化该反应，其中高氧化电势的吖啶型光催效果最好。反应溶剂的筛选表明卤代溶剂相对适合该反应，其中1,2-二氯乙烷的效果最好。在该反应条件下，反应能以87%的分离收率得到期望的（3+3）环加成产物。值得注意的是，该反应具有非常好的立体选择性，能得到单一相对立体化学的产物。一系列控制实验也表明，光催化剂和持续的光照对该反应的进行都是不可或缺的。

图3. 反应条件优化

确定了反应的最优条件后，作者对反应的底物适用范围进行了考察（图4）。对于非对称的1,2-二苯基环丙烷，反应有一定的区域选择性，硝酮氧更倾向进攻连接富电子芳环的环丙烷碳。对于一系列1-芳基-2-二烷基取代环丙烷，无论芳环上连有给电子还是吸电子取代基，反应都能顺利发生。螺环取代环丙烷和1-芳基-2-烯基取代环丙烷也是适用的底物，能以中等到高收率得到环加成产物。对于硝酮而言，无论氮上带有烷基还是芳基取代基，反应都能顺利进行。脂肪醛衍生的硝酮也能参与反应，只是产率有所降低。值得注意的是，在所有例子中，反应都表现出了极高的立体选择性，没有观察到非对映异构体的存在。产物的相对立体化学通过其中两个化合物的X-射线单晶衍射加以确定。

图4. 反应底物适用范围

随后，为了探究更深入的反应机理，作者开展了一系列机理实验。首先，作者合成了顺式取代的1,2-二苯基环丙烷，在标准条件下，该化合物与硝酮反应得到了与模板化合物完全一致的产物。这一结果表明反应经历的是一个分步而非协同的过程（图5a）。自由基捕捉剂TEMPO的加入可以完全抑制反应的进行，表明反应可能经历了一个自由基机理。为了进一步确认淬灭激发态光催化剂的物种，作者对几个反应原料进行了荧光淬灭实验。实验结果表明芳基环丙烷和硝酮都可以有效淬灭激发态光催化剂，并且效率基本相当（图5c）。为了弄清淬灭激发态光催化剂的物种，作者合成了一个氧化还原电势更高的三氟甲基取代的芳基环丙烷1x，荧光淬灭实验也证明1x并不能有效淬灭激发态光催化剂。将1x与模板硝酮在标准条件下反应，结果并没有得到（3+3）环加成产物。这一结果证明，虽然硝酮可能可以被激发态光催化剂单电子氧化，但得到的物种并不能与芳基环丙烷直接反应。相比之下，激发态光催化剂单电子氧化芳基环丙烷至相应的自由基正离子可能才是真正的反应活性物种。为了探索反应是否是一个链式过程，作者还进行了反应量子产率的测定，实验结果显示反应的量子产率为0.21，说明反应更可能是一个可见光催化循环的机理，但是一个链长度较短的链式反应的过程目前也不能完全排除。最后，作者合成了一个光学活性的环丙烷底物，在标准反应条件下可以得到光学纯度完全保持且手性构型翻转的产物，表明硝酮亲核开环一步是一个立体专一的类S_N2过程（图5e）。

图5. 反应机理研究

在以上实验结果与机理研究的基础上，作者提出了如下可能的反应机理（图6）：首先芳基环丙烷被激发态光催化剂单电子氧化至自由基正离子，受到硝酮的高区域选择性和立体专一性的亲核进攻而开环得到苄基自由基中间体II。II进而发生一个分子内6-endo-trig自由基环化，生成氮自由基正离子中间体III。III最后再被还原态光催化剂单电子还原得到产物，同时完成光催化循环。同时，III也可能单电子氧化另一分子芳基环丙烷，完成一个链增长过程。为了研究分子内6-endo-trig自由基环化这一步的高立体选择性，作者与天津大学化学系黄跟平教授团队展开合作，利用理论计算对反应环化一步的过渡态进行了研究。结果表明，在可能的两种椅式构象和两种船式构象的过渡态中，得到目标产物的过渡态会比其他几种过渡态能量低至少3.8 kcal/mol，从而合理解释了反应的高立体选择性。

图6. 可能的反应机理及环化过渡态构象研究

综上，南京工业大学冯超教授课题组报道了首例芳基环丙烷与硝酮的（3+3）环加成反应，这也是首例自由基机理的环丙烷（3+3）环加成反应。该反应具有反应条件温和、底物适用范围广、高区域和立体选择性等优点，也为更多类型的自由基环丙烷环加成反应提供了一个新的思路

这一成果近期发表在Wiley旗下期刊Angewandte Chemie International Edition 上，南京工业大学化学与分子工程学院冯超教授为论文唯一通讯作者，课题组硕士研究生徐耀、高海祥、潘程凯为论文共同第一作者。该工作受到国家自然科学基金、江苏省杰出青年基金，江苏省自然科学基金的大力支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Stereoselective Photoredox Catalyzed (3+3) Dipolar Cycloaddition of Nitrone with Aryl Cyclopropane

Yao Xu, Hai-Xiang Gao, Chengkai Pan, Yue Shi, Chi Zhang, Genping Huang, Chao Feng

Angew. Chem. Int. Ed., 2023, DOI: 10.1002/anie.202310671

导师介绍

冯超

https://www.x-mol.com/university/faculty/26772

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