【有机】基于硫鎓盐的精准烷基转移反应- 大数跨境

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2023-10-23

导读：北京化工大学谭嘉靖课题组设想能否将苯炔亲电活化的策略应用于硫鎓盐中间体促进的烷基迁移反应，即硫醚同苯炔加成所生成的含硫两性离子中间体

2019年，以Kevin Campos和Paul Coleman为代表的工业界顶尖研究人员联名在Science 杂志撰文，从药物研发需求的角度对有机化学的发展提出了展望，文中明确指出“‘分子编辑’被认为是有机合成的关键策略和未来方向”(Science 2019, 363, eaat0805)。“分子编辑”这一新诞生的概念是指在分子水平上对化合物进行精准修饰或功能化，在有机分子中插入、删除、交换或定位原子和官能团进行复杂多样的结构变化。近年来，分子编辑领域的研究收到了合成化学家们的广泛关注，已发展了一系列全新的反应模式和合成手段，可为高效构建复杂分子提供了新策略和新思路。2021年，Richmond Sarpong课题组报道通过Norrish II型反应，成功地实现可见光介导的α-酰化饱和杂环的缩环反应 (Science 2021, 373, 1004-1012，点击阅读详细)；同年，Mark Levin课题组开发出一类酰胺试剂，可以选择性切段二级胺中碳-氮键，并将碳原子“缝合”(Nature 2021, 593, 223，点击阅读详细)。Guangbin Dong教授利用钯催化实现酮羰基异位反应(Science 2021, 374, 734–740，点击阅读详细)。Bill Morandi教授则利用四氢吡咯以及S₈实现天然产物中的酮羰基位置转移(J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 19496–19502)。上述研究成果显示，“分子编辑”工具需具有良好的底物适用范围、高官能团容忍性、以及对反应路径精准控制等特性，和自然界的合成方法有异曲同工之妙。目前围绕“分子编辑”的研究主要围绕在环状化合物，尤其是涉及缩环或扩环的反应。

图1. 基于硫鎓盐的烷基迁移反应和亲电烷基化试剂

S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl-L-methionine, SAM）是生物体当中不可或缺的一类辅酶因子。在生物体中，SAM是通过三磷酸腺苷酸(ATP)与甲硫氨酸在甲硫氨酸腺苷转移酶的作用下形成，其在生命系统中复杂的基团转移过程中扮演着甲基供体的角色，可参与DNA、RNA、蛋白质、碳水化合物和小分子代谢物等的甲基化过程。SAM功能的核心在于其硫鎓盐结构，可以自由基或离子型反应形式，在温和条件实现特定位点的精准甲基化修饰。北京化工大学谭嘉靖课题组前期主要围绕含硫两性离子中间体导向的苯炔官能团化反应开展研究，初步实现了多类硫鎓盐及硫叶立德中间体活性的精准调控，可用于多类有机硫化物的高效合成（Synlett, 2023, DOI: 10.1055/s-0042-1751476）。以SAM参与的甲基转移反应为灵感，结合该课题组前期对于四价硫中间体反应模式的深刻理解，该研究团队设想能否将苯炔亲电活化的策略应用于硫鎓盐中间体促进的烷基迁移反应，即硫醚同苯炔加成所生成的含硫两性离子中间体，再经由质子转移原位生成的硫鎓盐可作为亲电烷基化试剂，同底物另一亲核位点发生反应，同时实现烷基迁移和原位硫芳基化反应，净结果实现官能团迁移（图1）。

表1. 反应条件优化

研究团队选取常具有生物活性甲硫基吲哚为底物，系统的对反应条件（引发剂、底物比例以及温度等）进行筛选 (表1)。最终发现，以KF/18-C-6作为引发体系，四氢呋喃为溶剂，在60 ℃下以可以82%分离产率得到目标产物。令人欣慰的是在最优反应条件下，并未观察到氮芳基化的偶联产物生成。在此基础上，作者进一步探索底物适用范围（图2）。具有一系列吸电子/给电子取代基（如甲氧基、卤素、酯基以及酰胺等）的底物均可顺利发生反应。取代的Kobayashi苯炔甚至是由天然萜类化合物——雌酚酮衍生的前体也可以中等至较高产率得到目标产物。值得一提的是，利用脱氢Diels-Alder反应生成的苯炔中间体也可在中性加热条件下以70%产率得到目标产物。为进一步阐述此方法面向分子编辑的应用，取代位点以及链接骨架的影响也被纳入研究范围。相应精心设计的底物均可顺利反应得到烷基迁移产物。

图2. 底物扩展

此反应同样适用于含有其它亲核活化位点（酚、羧酸、酰胺等）的硫醚底物（图3）。除甲基外，乙基、苄基以及烯丙基作为迁移基团也可以顺利反应。上述结果初步显示此反应在药物分子后期发散衍生领域具有潜在的应用价值。

图3. 底物扩展

在机理讨论环节，作者分别通过实验验证以及与计算化学结合的方式充分揭示反应路径（图4）。作者单独合成了如图所示稳定的硫鎓盐，其在标准条件下可转化为目标产物。交叉实验研究显示，利用两种不同取代的底物进行反应后可观察到四种烷基化产物，证实此反应以分子间形式。此外，涉及甲基、苄基和烯丙基的竞争实验表明，所观察到的宏观反应性顺序为甲基>苄基>烯丙基。理论计算表明KF/与18-冠醚-6扮演了十分重要的角色（图5）。

图4. 合成应用与机理探究

图5. 理论计算

在利用原位生成硫鎓盐中间体实现芳基化与甲基迁移后，该研究团队设想能否制得含硫鎓盐的试剂对化合物实现甲基化反应。通过借鉴Teruo Umemoto、Norio Shibata、Tobias Ritter、Manuel Alcarazo、Zhuangzhi Shi、Chengpan Zhang等人的创新工作(Tetrahedron Lett. 1990, 31, 3579–3582; Beilstein J. Org. Chem. 2010, 6, 65; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 7623–7628; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 12538–12542; Sci. Adv. 2020, 6, eaba0946)，作者利用苯基烷基亚砜以及取代苯环为原料，通过扰动-Pummerer反应高效合成一系列基于硫鎓盐骨架的烷基转移试剂（甲基、乙基和苄基）（图6）。该类试剂显示出优异的稳定性，可在空气环境中保存30个月以上，加热至227 ℃仍然可保持稳定。并成功将其应用于亲核取代反应。在标准反应条件下（室温，以碳酸铯做碱，DCE、DMF或THF作为反应溶剂），含有氧-、氮-、硫-以及磷-亲核位点的底物均可在温和条件下，与上述试剂以优异的选择性以及高产率得到烷基化产物（图7）。此外，对相同底物进行d₃-甲基化反应也可以高产率和高氘代率（95%-99%D）得到产物。该类试剂可成功用于复杂天然产物和药物分子如雌酚酮、依泽替米贝以及磺胺嘧啶等的后期修饰。

图6. MPST试剂的发现

图7. 底物扩展

综上所述，北京化工大学谭嘉靖课题组利用硫鎓中间体的特性，因势利导开发出一种由苯炔诱导的烷基迁移/本位芳基化反应。该反应在可在结构丰富的分子骨架上顺利发生，具有广泛的官能团容忍性，展示了其作为分子编辑工具的应用潜力。计算化学研究表明，KF/18-C-6体系在此反应中展示出独特作用。该团队还设计并开发了一系列硫鎓盐作为亲电烷基化试剂进行在温和条件下对多组亲核物进行选择性修饰。两类反应对相关药物分子的后期功能化，进一步凸显此方法的优点。

这一成果近期发表在Science Advances 上，文章通讯作者是北京化工大学谭嘉靖副教授以及中国科学院化学研究所孟玮副研究员，北京化工大学已毕业硕士研究生陈健为本文的第一作者。此项研究得到了国家自然科学基金面上项目的经费（22271010，21702013）以及北京化工大学基础研究经费支持。特别感谢孟玮研究员对反应机理研究的计算支持。纵观化学发展历史，科学家们一如既往的追求如何“模仿”自然界，尤其是反应中的精妙构思。自然界中难以计数的极其复杂的转化可以提供取之不尽用之不竭的灵感，仍有更多的奇妙反应等待我们发现。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Sulfonium-based precise alkyl transposition reactions

Jian Chen, Shilu Liu, Shuaisong Su, Rong Fan, Ruirui Zhang, Wei Meng, Jiajing Tan

Sci. Adv., 2023, 9, eadi1370, DOI: 10.1126/sciadv.adi1370

导师简介

谭嘉靖，博士，副教授。本科毕业于中国科学技术大学，2013年于美国芝加哥大学化学系获得哲学博士学位，师从著名有机化学家Hisashi Yamamoto教授（美国艺术与科学院院士）。2013年至2016年在美国默沙东公司工艺化学部担任副研究员，从事手性药物合成工艺研究。2016年受聘到北京化工大学理学院（现化学学院）有机化学系，担任副教授。课题组长期在有机合成合成方法学和药物化学领域从事研究，累计发表SCI论文50余篇。作为项目负责人先后承担国家自然科学基金(面上、青年)、北京市自然科学基金（青年）以及包括一流学科建设在内多项北京化工大学中央高校基本科研业务费。作为项目骨干参与国家重点研发计划子课题。详情参见课题组主页https://www.x-mol.com/groups/ckaugroup 以及学院主页https://chemistry.buct.edu.cn/2022/1229/c1950a175207/page.htm。热诚欢迎各位对有机化学感兴趣的同学加入课题组学习！

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