【化学生物学】基于吡啶盐的多肽/蛋白质可逆化学修饰方法- 大数跨境

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2024-01-28

导读：近日，深圳湾实验室坪山生物医药研发转化中心（以下简称“坪山中心”）|北京大学深圳研究生院（以下简称“北大深研院”）李子刚/尹丰课题组开发了一种基于吡啶盐的多肽/蛋白质可逆化学修饰方法学。

多肽和蛋白质的化学修饰方法学在化学生物学研究中扮演着关键角色。近年来，可逆的生物偶联化学方法研究迅速崛起，成为在离体、体内和活体系统中进行生物分子功能研究和发挥生物医学功能等方面的强大工具。尽管传统的生物偶联化学已经广泛用于生物分子的标记、追踪和捕获，但新近发展的可逆或可裂解的生物偶联反应，为在生物系统中重新生成小分子和各类生物大分子提供了新的可能性，允许在体内外对生物过程进行时间和空间上的多维调控。

近日，深圳湾实验室坪山生物医药研发转化中心（以下简称“坪山中心”）|北京大学深圳研究生院（以下简称“北大深研院”）李子刚/尹丰课题组开发了一种基于吡啶盐的多肽/蛋白质可逆化学修饰方法学。李子刚/尹丰课题组以前期工作为基础，成功地开发了一系列独特的基于缺电子的正电性化合物，如锍盐和吡啶盐类化合物，用于多肽/蛋白质的化学修饰。这些方法已成功应用于化学蛋白组学、多肽固相合成、环化多肽调节剂、多肽偶联药物（PDC）、共价PROTAC等研究领域^1-10。最新研究中，该课题组基于对可逆/可裂解的化学生物学工具的需求，从缺电子的芳香亲核取代反应（S_NAr）体系的研究中，发现了巯基-吡啶盐加合物具有的硫醇交换反应活性。此外，他们建立了巯基-吡啶盐硫醇交换反应的反应速率常数与吡啶盐取代基Hammett常数的线性关系，明确了取代基的吸电子性/给电子性与其硫醇交换反应活性的关联性，实现了对吡啶盐偶联产物可裂解性的理性调节。

卤代吡啶类化合物的结构多样性为其在进一步的化学生物学应用中提供了广泛的前景。首先，李子刚/尹丰课题组建立了基于吡啶盐的可逆多肽环化方法，并成功通过该方法实现了多肽-蛋白亲和力的可逆调控，以及多肽穿膜性和稳定性的改善。其次，基于卤代吡啶盐的蛋白质层面的偶联反应具有高效和高半胱氨酸选择性的特点，而GSH响应性的解偶联也具有较好的应用潜力。例如，他们验证了吡啶盐在抗体偶联药物（ADC）的可裂解连接子中的应用以及Cys蛋白酶活的可逆抑制等。最后，通过对吡啶盐反应体系的深入了解，还可以快速设计系列ABPP探针，为基于S_NAr的新共价化学类型的开发提供更多可能性。

综上所述，基于吡啶盐的可逆多肽和蛋白质化学修饰方法有望成为化学生物学和生物医学领域的潜在研究工具，而在S_NAr体系上可裂解性的有序调节的理念也在更广泛的生物场景中具有应用前景。

该成果已发表在J. Am. Chem. Soc.上，深圳技术大学万川副研究员和北大深研院博士生章亦驰为论文共同第一作者，坪山中心尹丰研究员、王蕊博士和坪山中心/北大深研院李子刚教授为该论文共同通讯作者。该研究得到了国家科技部、国家自然科学基金、广东自然科学基金、深圳市科技创新委员会等基金的支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Traceless Peptide and Protein Modification via Rational Tuning of Pyridiniums

Chuan Wan, Yichi Zhang, Jinpeng Wang, Yun Xing, Dongyan Yang, Qinhong Luo, Jianbo Liu, Yuxin Ye, Zhihong Liu, Feng Yin*, Rui Wang*, and Zigang Li*

J. Am. Chem. Soc., 2024, DOI: 10.1021/jacs.3c11864

李子刚教授简介

李子刚教授，2001年本科毕业于中国科技大学，2008 年获芝加哥大学化学系博士学位，2010年获得哈佛大学化学与化学生物学系博士后。目前担任北京大学化学基因组学专业教授、博士生导师、课题组长；深圳湾实验室坪山生物医药研发转化中心执行主任、资深研究员。获科技部“万人计划”中青年科技创新领军人才、教育部自然科学二等奖（第一完成人）等一系列荣誉和奖励。

研究团队致力于化学和生物交叉领域用化学方法解决生物学问题，研究领域包括多肽工程和微生物研究，包括稳定多肽二级结构方法学的构建，多肽药物用于人类重要疾病的研究以及抗病毒多肽的研发。

近年来以通讯作者身份发表论文100余篇，研究成果多次入高水平杂志封面，并受到了国际、国内同行的广泛关注，并于辉瑞制药，拜耳医药等跨国药企开展了多项创新药物新技术的国际合作。

课题组主页：

https://web.pkusz.edu.cn/li/publications/

https://www.x-mol.com/university/faculty/17147

参考文献：

1. Shi, X.; Zhao, R.; Jiang, Y.; Zhao, H.; Tian, Y.; Jiang, Y.; Li, J.; Qin, W.; Yin, F.; Li, Z., Reversible stapling of unprotected peptides via chemoselective methionine bis-alkylation/dealkylation. Chem. Sci. 2018, 9 (12), 3227-3232.

2. Wang, D.; Yu, M.; Liu, N.; Lian, C.; Hou, Z.; Wang, R.; Zhao, R.; Li, W.; Jiang, Y.; Shi, X.; Li, S.; Yin, F.; Li, Z., A sulfonium tethered peptide ligand rapidly and selectively modifies protein cysteine in vicinity. Chem. Sci. 2019, 10 (19), 4966-4972.

3. Wang, R.; Yang, D.; Tian, T.; An, Y.; Wan, C.; Chang, Q.; Liang, M.; Hou, Z.; Wang, Y.; Zhang, L.; Li, Z., Low-Toxicity Sulfonium-Based Probes for Cysteine-Specific Profiling in Live Cells. Anal. Chem. 2022, 94 (10), 4366-4372.

4. Wang, Y. N.; Zhao, R. T.; Wan, C.; Kang, W.; Wang, R.; Chiang, C. Y.; Guo, X. C.; Chang, Q.; Hou, Z. F.; Ye, Y. X.; Luo, Q. H.; Zhou, Z. Y.; Liu, J. B.; Li, S. M.; Wang, D. Y.; Yin, F.; Li, Z. G., A proximity-triggered strategy toward transferable proteolysis targeting chimeras. CCS Chem. 2022, 5, 1433-1442.

5. Liu, N.; Zhang, Y.; Lei, Y.; Wang, R.; Zhan, M.; Liu, J.; An, Y.; Zhou, Y.; Zhan, J.; Yin, F.; Li, Z., Design and Evaluation of a Novel Peptide-Drug Conjugate Covalently Targeting SARS-CoV-2 Papain-like Protease. J. Med. Chem. 2022, 65 (1), 876-884.

6. Qin, X.; Wang, R.; Xu, H.; Tu, L.; Chen, H.; Li, H.; Liu, N.; Wang, J.; Li, S.; Yin, F.; Xu, N.; Li, Z., Identification of an autoinhibitory, mitophagy-inducing peptide derived from the transmembrane domain of USP30. Autophagy 2022, 18 (9), 2178-2197.

7. Zhang, Y.; Xu, H.; Jiang, L.; Liu, Z.; Lian, C.; Ding, X.; Wan, C.; Liu, N.; Wang, Y.; Yu, Z.; Zhu, L.; Yin, F.; Li, Z., Sulfonium-Driven Neoantigen-Released DNA Nanodevice as a Precise Vaccine for Tumor Immunotherapy and Prevention. ACS Nano 2022, 16 (11), 19509-19522.

8. Wan, C.; Hou, Z.; Yang, D.; Zhou, Z.; Xu, H.; Wang, Y.; Dai, C.; Liang, M.; Meng, J.; Chen, J.; Yin, F.; Wang, R.; Li, Z., The thiol-sulfoxonium ylide photo-click reaction for bioconjugation. Chem. Sci. 2023, 14 (3), 604-612.

9. Hou, Z.; Wan, C.; Xing, Y.; Guo, X.; Zhang, Y.; Wang, R.; Yin, F.; Li, Z., Bioorthogonal fluoride-responsive azide and alkynyl pyridinium click cycloaddition in vitro and in live cells. Org. Lett. 2023, 25 (23), 4323-4328.

10. Zhong, W.; Wan, C.; Zhou, Z.; Dai, C.; Zhang, Y.; Lu, F.; Yin, F.; Li, Z., 4-Iodine N-Methylpyridinium-Mediated Peptide Synthesis. Org Lett 2023, 25 (48), 8661-8665.

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