南科大李闯创JACS：新型大戟二萜的高效全合成- 大数跨境

X-MOL资讯

2024-02-19

导读：南方科技大学李闯创教授课题组发展了新的合成策略，实现了具有很大挑战性、结构独特的大戟二萜Pedrolide的高效全合成。

近期，南方科技大学李闯创教授课题组发展了新的合成策略，实现了具有很大挑战性、结构独特的大戟二萜Pedrolide的高效全合成。该不对称全合成共经过17步，获得了超过200毫克的Pedrolide，证明了该合成路线的可靠性与实用性，为其进行后续的化学生物学、药物化学等研究提供了重要的物质基础。该成果最近在线发表在国际知名期刊J. Am. Chem. Soc. 上。

图1. 天然大戟二萜Pedrolide的合成挑战性。图片来源：JACS

天然大戟二萜Pedrolide（图1）于2020年底被首次报道。该分子具有前所未有的新骨架，因此将其归属为新一类天然产物pedrolane。结构上，Pedrolide具有六个紧密的[5-5-5-6-6-3]环系，包括高张力的三环[2.2.1]骨架、巴豆烷萜特征的6/3并环结构。该分子高度氧化，还具有12个连续的手性中心（3个季碳）。特别是，该分子A/B/C/D环系上除了一个羰基外，剩下的所有碳均为手性碳。因此，Pedrolide的合成具有极大的挑战性。生物活性方面，Pedrolide 在 2 μM浓度时对P-糖蛋白（P-glycoprotein）表现出了有效的控制，该糖蛋白对于抑制癌细胞的抗药性有重要的影响。进一步研究发现，Pedrolide与常见的化疗药物阿霉素（doxorubicin）联用时，表现出了很强的协同作用，并且细胞毒性增强了六倍。癌细胞的抗药性一直以来是化疗过程中亟待解决的难点，这一发现表明Pedrolide对于解决癌细胞的多重抗药性具有重要研究价值和应用前景。但是，目前从天然大戟科植物中分离得到Pedrolide的量只有5毫克，严重限制了其进一步的生物活性研究，因此，对Pedrolide进行全合成研究，具有重要学术意义与应用价值。

图2. 关键中间体2的不对称合成。图片来源：JACS

首先，作者利用并优化了环戊二烯8和烯醛9的不对称ene反应，得到7与7a，接着与12发生Wittig反应得到6和6a的混合物，其在120 °C下发生异构化，并进行预期的分子内Diels-Alder反应，生成了单一产物5。值得一提的是，上述的系列反应（50克规模）可以在一锅法串联中实现，得到高张力的三环[2.2.1]骨架5，收率为54%。随后，化合物5经过6步反应，立体选择性地得到化合物3。接着，在Hoveyda-Grubbs II催化剂的催化下，化合物3顺利发生RCM反应，得到18。在LiCuMe₂的作用下，化合物18进行区域选择性、立体选择性的环氧开环反应，所得的醇盐与BnBr继续反应，得到了关键的五环中间体2（图2）。值得注意的是，上述9步的合成路线，获得了超过80克的化合物2。这证实了该合成策略与方法的可靠性，为后续的全合成研究奠定了坚实的基础。

图3. Pedrolide的高效全合成。图片来源：JACS

随后，化合物2中的双键进行非对映选择性双羟基化，接着进行化学选择性氧化，得到19。在KHMDS/DIPEA/HMPA的作用下，化合物19与MOMBr反应得到烯醚20。化合物20与CHBr₃/NaOt-Bu产生的自由卡宾进行立体选择性的环丙烷化反应，接着在LiCuMe₂/MeI的作用下进行偕二甲基化，得到21。接下来，21中的两个MOM保护基在盐酸的作用下脱除，C12和C13羟基先后进行不同的酯化，最后，通过催化氢化脱去苄基以及DMP氧化，顺利完成了 (+)-Pedrolide的不对称全合成（图3）。值得一提的是，该全合成路线得到超过200毫克的 (+)-Pedrolide，证明了该合成方法与路线的可靠性。

小结

南科大李闯创教授课题组发展了新的合成策略，通过串联一锅法的环戊二烯ene反应、Wittig反应、分子内Diels-Alder反应，一步高效简洁地构筑了挑战性的[2.2.1]骨架，接着利用烯烃复分解关环（RCM）、自由卡宾的环丙烷化等关键反应，立体选择性地构建了目标分子中12个连续的手性中心，总共经过17步，实现了新型大戟二萜Pedrolide的高效不对称全合成。该研究成果为其进一步的药物化学、化学生物学等研究提供了重要的物质基础，也为其他具有类似结构的天然产物全合成提供了宝贵的借鉴意义。

该成果的第一作者为南科大研究助理教授张问博士，共同第一作者为硕士研究生余鹏程，硕士研究生冯辰昀也做出了重要贡献。该工作得到了国家杰出青年基金等项目的资助。

此外，值得一提的是，李闯创教授课题组一直致力于活性天然产物的全合成，已取得一系列颇具特色的学术成果，发展了新型 [5+2] 反应（点击阅读相关）（Acc. Chem. Res. 2020, 53, 703）、联烯[3+2]反应（Chem 2024, 10, 190，点击阅读相关）等多个实用又强大的合成方法学，并将其应用于一系列复杂天然产物的高效全合成；开发了新策略，以世界上最短的合成路线，实现合成历史上最难分子之一紫杉醇（重要抗癌药）的高效全合成（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 17862; Chem. Rev. 2023, 123, 4934，点击阅读相关）；发展了多个新型的环加成策略，完成一系列高难度重排甾体的高效全合成（Acc. Chem. Res. 2023, 56, 2378 点击阅读相关）等。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：