【有机】单氟重氮乙烷试剂的设计合成及其环加成反应- 大数跨境

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2024-04-03

导读：天津大学张发光-马军安团队发现采用二苯砜基作为保护基团可大幅提高试剂的稳定性，顺利实现了“最小”含氟重氮乙烷试剂的合成（图1），并发现该单氟重氮乙烷试剂在环加成反应中呈现出有趣和新颖的反应活性。

鉴于含氟物质在医药、生物和材料中的广泛应用，新含氟砌块的开发是有机化学领域的一个重要课题。在含氟重氮化合物中，三氟重氮乙烷和二氟重氮乙烷的研究已有较多报道，其中基于2,2,2-三氟重氮乙烷（CF₃CHN₂）与2,2-二氟重氮乙烷（CHF₂CHN₂）的化学反应研究近年来受到广泛关注。相比之下，单氟重氮试剂却一直未见报道，这主要源于单个氟原子取代的重氮试剂非常不稳定，极易发生β-氟消除等副反应导致试剂分解。近期，天津大学张发光-马军安团队发现采用二苯砜基作为保护基团可大幅提高试剂的稳定性，顺利实现了“最小”含氟重氮乙烷试剂的合成（图1），并发现该单氟重氮乙烷试剂在环加成反应中呈现出有趣和新颖的反应活性。相关成果近期发表于中国化学会旗舰期刊CCS Chemistry。

图1. 单氟重氮乙烷试剂的设计合成与环加成反应。图片来源：CCS Chem.

天津大学马军安课题组长期致力于含氟重氮试剂的设计开发与反应研究，先后实现了三氟重氮乙烷参与的系列[3+2]、[3+3]、[2+1]、[2+2+1]等区域选择性环加成反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 4569；ACS Catal. 2019, 4600；CCS Chem. 2022, 4, 3693；Chem. Commun. 2023, 59, 11664；Adv. Synth. Catal. 2020, 362, 4432），设计开发了系列二氟烷基重氮新试剂（Org. Lett. 2018, 20, 4562; Chem. Commun. 2021, 57, 13744；Chin. Chem. Lett. 2022, 33, 863；Org. Lett. 2023, 25, 9041），实现了内炔与单取代含氟重氮试剂的催化不对称环丙烯化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 18191；Chem Catal. 2023, 3, 10637），系统总结了含氟重氮试剂参与的环加成反应在杂环合成中的应用（Chem. Rev. 2021, 121, 14555；Chin. J. Chem. 2020, 38, 1132）。基于上述研究基础，作者设想在单氟重氮试剂中引入两个吸电子基团可能提高该化合物的稳定性，但初步结果显示酯基、氰基、乙酰基等取代的重氮试剂均难以制备得到。由于软硫和硬氟的结合通常能够合成稳定的氟烷基化试剂，作者随后采用二苯砜基作为保护基团顺利实现了单氟重氮乙烷试剂的合成（图2）。该路线从二苯砜基单氟甲烷（FBSM）出发，经过加成、保护、叠氮化、还原、重氮化几步转化即可顺利得到，重氮前体的胺化合物可放大到10克级别。

图2. 研究背景与本文工作。图片来源：CCS Chem.

以10 mol% 的AgOAc为催化剂、NaOAc为碱，单氟重氮乙烷（FBDA）可与芳香重氮盐发生区域选择性[3+2]环加成反应，得到系列N-芳基-3-氟甲基-四氮唑化合物，反应表现出较好的底物适用范围，烷基、烷氧基、卤素、炔基、氰基、酯基、杂环等官能团均可在反应中耐受（图3）。

图3. 单氟重氮乙烷与芳香重氮盐的[3+2]环加成反应。图片来源：CCS Chem.

接下来，作者探索了原位生成的单氟重氮乙烷（FBDA）与炔烃的[3+2]环加成反应。令人意外的是，当丙炔酸甲酯与FBDA一锅反应时，以60%的产率合成了3-单氟甲基异噁唑。与先前报道的三氟重氮乙烷和二氟重氮乙烷试剂相比，这一意想不到的结果显示了双苯砜基保护的单氟重氮乙烷试剂的独特反应活性。异噁唑是在医药和农用化学品中广泛存在的有价值的杂环结构，随后作者继续对该反应进行了机理探究、条件筛选、底物拓展。发现以Ag₂SO₄为催化剂，原位生成的单氟重氮乙烷（FBDA）可顺利与多种炔烃发生区域选择性[3+2]环加成反应，得到系列3-单氟甲基-5-芳基-异噁唑产物（图4）。

图4. 单氟重氮乙烷与炔烃的[3+2]环加成反应。图片来源：CCS Chem.

在此基础上，作者进一步研究了单氟重氮乙烷与烯烃的[3+2]环加成反应（图5），一系列缺电子烯烃、未活化烯烃、芳香烯烃、1,1-二取代烯烃等均可与原位生成的单氟重氮乙烷进行[3+2]环加成反应，得到了相应的3-单氟甲基-4,5-二氢异恶唑，产率中等到较好，并具有良好的区域选择性。

图5. 单氟重氮乙烷与烯烃的[3+2]环加成反应。图片来源：CCS Chem.

在该反应中，两个苯砜基团的引入不仅显著提高了单氟重氮乙烷试剂的稳定性，而且为后续的合成转化提供了多种可能（图6）。在−30 °C下用钠汞齐在甲醇中处理四氮唑产物时，以94%的产率得到单苯砜基脱除的产物7a，该化合物可以作为亲核试剂与丙烯酸酯进行Michael加成反应，高产率地生成具有氟取代的季碳中心的产物7b；随后用活性镁粉和醋酸处理化合物7b可得到四氮唑7c。此外，用活性镁粉和冰醋酸直接与四氮唑2a或异噁唑4e反应，可得到两个苯砜基均脱除的产物8a和9a，产率分别为80%和77%。更重要的是，使用氘代乙酸（AcOD）作为氘供体，以良好的产率得到了相应的氘代产物8b和9b。

图6. 产物的合成转化。图片来源：CCS Chem.

综上所述，天津大学张发光-马军安团队通过使用双苯砜基掩蔽策略，成功合成了“最小”的含氟重氮试剂—单氟重氮乙烷（FBDA），解决了含氟重氮试剂领域的一个难题。发现了该单氟重氮乙烷试剂呈现出有趣和新颖的反应活性：在与芳香重氮盐反应时，可得到重氮基团保留的四氮唑产物；在与烯烃、炔烃反应时，得到了重氮基团脱除的二氢异噁唑、异噁唑产物。

该论文的通讯作者是天津大学张发光教授，天津大学理学院化学系助理研究唐晓冬博士和2022级博士研究生赫明月为论文共同第一作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

The Smallest Monofluorodiazoethane Reagent and Its [3 + 2] Cycloaddition Reactions

Xiaodong Tang^†, Ming-Yue He^†, Ran Guo, Hao-Nan Liu, Jing Nie, Ilan Marek, Jun-An Ma & Fa-Guang Zhang*

CCS Chem., 2024, DOI: 10.31635/ccschem.024.202403849

研究团队简介

张发光，天津大学理学院化学系教授，博士生导师。2009年本科毕业于天津大学理学院，2014年博士毕业于天津大学理学院，师从马军安教授。2014年至2017年在以色列理工学院进行博士后研究，合作导师为Ilan Marek 院士。2017年至今在天津大学理学院化学系从事教学科研工作。研究方向为新型含氟砌块设计合成与转化反应，近年来主要在二氟烷基重氮新试剂的设计合成及其反应研究方面取得了成果，重点开发了系列二氟烷基杂环与二氟烷基手性化合物的高效合成策略，以第一或（共同）通讯作者在Chem. Rev.、J. Am. Chem. Soc. (2)、Angew. Chem., Int. Ed. (4)、CCS Chem. (2)等高水平期刊发表学术论文50余篇。

马军安，天津大学讲席教授，博士生导师，国家杰青。1991年于河南大学获得学士学位，1999年于南开大学获得博士学位，师从黄润秋教授。随后在周其林教授课题组担任科研助手，从事手性催化不对称合成和相关药物研究。2002年在法国国家科研中心(CNRS)精细化学研究所从事博士后研究（合作教授: Dominique Cahard）。2004年在德国马谱所(MPI)煤炭化学研究所从事博士后研究（合作教授：Manfred T. Reetz）。2005年7月至今，就职于天津大学。2005年度入选教育部新世纪优秀人才，2006年天津市“131”创新型人才培养工程第一层次人选，2012年获得国家杰出青年科学基金的支持，2018年获得中国化学会黄维垣氟化学奖。马军安教授一直致力于有机不对称化学和有机氟化学的研究工作，目前发表学术论文200多篇，论文他引次数一万余次。

该团队目前重点发展合成生物学+有机氟化学前沿交叉研究方向，欢迎具有酶催化与生物合成相关背景的学生联系报考。

张发光课题组主页：

http://tjmos.tju.edu.cn/majunan/

https://www.x-mol.com/groups/zhang_faguang