【有机】铑催化非官能化醛的不对称氢酰基化反应- 大数跨境

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2023-12-25

导读：近日，清华大学李必杰课题组使用配位辅助策略（Acc. Chem. Res. 2023, 56, 308），有效抑制了非官能团化醛的脱羰过程，实现了铑催化的非官能化醛与内烯烃的区域及对映选择性氢酰基化反

含有α-手性中心的非环状酮类化合物是一类重要的结构单元，广泛存在于天然产物、药物分子和精细化学品中。过渡金属催化的不对称氢酰基化反应从两类极为重要的官能团醛和烯烃出发，实现醛类和烯烃等廉价化学品的高值化过程，受到合成化学家的广泛青睐。

为了克服易脱羰的传统问题，需要使用带有配位基团的螯合醛，但螯合醛的使用极大地限制了该方法在合成上的应用潜力。因此非官能化醛参与的不对称分子间氢酰基化反应更加具有吸引力。然而，非官能化醛与内烯烃的不对称分子间氢酰基化反应面临着多重挑战。非官能化醛参与反应时的快速脱羰过程需有效抑制；内烯烃活性较低，且面临着区域选择性和对映选择性的同时精准控制问题。

近日，清华大学李必杰课题组使用配位辅助策略（Acc. Chem. Res. 2023, 56, 308），有效抑制了非官能团化醛的脱羰过程，实现了铑催化的非官能化醛与内烯烃的区域及对映选择性氢酰基化反应。该反应具有高度的原子经济性，可以快速构建手性α-胺基酮和1,4-二羰基化合物两类重要的合成砌块。文章发表在J. Am. Chem. Soc.上。

图1. 烯烃的不对称氢酰基化

作者首先以苯丙醛1a和烯酰胺2a作为模板底物，在Rh(COD)₂OTf和一系列手性配体存在下对反应进行了条件优化。研究发现，在Rh(COD)₂OTf 和JoSPO的催化体系下，以邻二氟苯（o-C₆H₄F₂）作为溶剂，能以82%的产率，单一的区域选择性和92% ee值获得产物。

在获得最优条件后，作者对反应的底物范围进行了探索。作者发现烯酰胺氮上的取代基对产率有一定影响，但对对映选择性没有影响，其中N-对甲氧基苯甲酰基效果最好。使用N-对甲氧基苯甲酰基作为导向基团，带有不同官能团的烯酰胺都可以高效的进行转化。另一方面，作者也对醛的范围进行了考察。除了带有不同官能团的α-一级烷基醛可以兼容外，α-二级烷基醛、烯基醛、呋喃甲醛和带有天然产物片段的醛也可以立体选择性完成转化。遗憾的是，位阻过大的α-三级烷基醛和普通的苯甲醛不能兼容（图2）。

经过对条件进行改进，作者还实现了非活化的β,γ-不饱和酰胺的不对称氢酰基化反应。该反应同样具有较好的底物兼容性，带有不同官能团的β,γ-不饱和酰胺和醛都能以较好的产率、单一的区域选择性和较好的ee值获得产物（图3）。

图2. 烯酰胺不对称氢酰基化的底物拓展（部分底物）

图3. β,γ-不饱和酰胺不对称氢酰基化的底物拓展（部分底物）

最后，作者通过氘代实验和DFT计算对反应机理进行了研究。研究表明，反应涉及Curtin-Hammett过程：在不利的路径a中，氧化加成和迁移插入过渡态中存在较强的氢键作用，能垒较低，为可逆过程，但最后的还原消除过渡态能垒较高；相反，有利的路径b中氧化加成具有最高的活化能垒，后续迁移插入及还原消除能垒较低。其中，配体上的羟基与底物上的羰基之间的氢键作用对各种过渡态的稳定性起着重要的作用（图4）。