【有机】武汉大学陆庆全课题组JACS：利用成对电催化策略实现对映选择性烯−亚胺偶联反应- 大数跨境

【有机】武汉大学陆庆全课题组JACS：利用成对电催化策略实现对映选择性烯−亚胺偶联反应

X-MOL资讯

2023-12-28

导读：近日，武汉大学高等研究院陆庆全课题组首次提出了通过配对电催化策略实现不对称烯−亚胺偶联反应。

不对称配对电解通过同时活化两个电极上的反应物，可以为手性分子合成提供一种更节能、经济的新策略，但是电解中产生的高活性反应中间体（如自由基和自由基离子）让对映选择性控制难以实现。因此，开发基于地球丰产元素的不对称配对电催化体系成为有机合成领域重要且颇具挑战性的课题。

两种π组分之间的还原偶联是构建富含对映体的三维分子的一种通用策略，但是到目前为止，两种π组分不对称还原偶联的电催化方法尚未实现，尤其是分子间对映选择性烯−亚胺偶联仍然难以捉摸。近日，武汉大学高等研究院陆庆全课题组首次提出了通过配对电催化策略实现不对称烯−亚胺偶联反应。作者利用配对的阳极/阴极催化剂作为稳定的穿梭介质，将电子从电极上传输到溶剂中发生均相过程，从而实现高反应性中间体的选择性偶联。同时，将阴极还原与手性路易斯酸催化相结合，可以通过不对称自由基交叉偶联实现对映选择性烯烃−磺酰亚胺偶联（图1）。相关研究成果在线发表于J. Am. Chem. Soc.。

图1. 不对称成对电催化。图片来源：JACS

实现这一策略的关键是确定互不干扰的配对阳极/阴极催化剂，作者研究发现Co(salen) 催化剂与硅烷的反应足够快，可以有效地抑制Co(Ⅱ)/Co(Ⅲ) 的短路循环。同时Ni(acac)₂作为路易斯酸通过配位可以让磺酰亚胺更容易还原，约80 mV的电位偏移足以确保反应对映选择性。

随后，作者对反应条件进行了优化，在最优条件下以80%的总收率（dr = 1:1）、92%/93%的ee值得到目标产物1。在优化条件的基础上，作者对底物的兼容性进行了研究（图2）。含有不同取代基的烯烃与磺酰亚胺都可以作为理想的反应底物，以高对映选择性得到目标产物。另外，手性产物1可以进一步被修饰得到多环磺酰亚胺且对映选择性保持。遗憾的是，还原电势过负的亚胺在本方案中并不兼容。

图2. 底物的适用范围及产物转化。图片来源：JACS

为了深入了解反应机理，作者进行了一系列实验。在氧气条件下反应时，烯烃大量转化成相应的酮34而未检测到目标产物1（图3a），但34中的氧并非来自水（图3b）。这表明苄基自由基是原位产生的，氧气可以作为自由基受体来捕获它。

图3. 水和氧气对反应的影响。图片来源：JACS

作者在标准条件下监测电解过程中的电极电压，发现阳极氧化保持在约0.3 V，而阴极还原在大部分时间保持在约−0.7 V（图4）。该结果与Co(Ⅱ)/Co(Ⅲ) 的催化循环和磺酰亚胺的电还原相对应。

图4. 反应实时电位监测。图片来源：JACS

此外，作者利用电子顺磁共振（EPR）来监测磺酰亚胺2a的直接电解，可以得到明显的自由基信号（图5a）。对磺酰亚胺2d直接电解时，通过高分辨质谱可以检测到磺酰亚胺2d的自偶联产物35，该产物可能通过原位生成的α-氨基烷基自由基自偶联形成（图5b）。这些结果证明阴极还原可能会形成α-氨基烷基自由基。

图5. EPR实验与底物直接电解实验。图片来源：JACS

作者在研究平均反应速率对电流的依赖性时，发现模板反应中电流与反应速率呈现较强的线性正相关（图6），这表明电极上的电子转移是该反应中的速率决定步骤。

图6. 电流与反应速率的关系。图片来源：JACS

在上述结果和以往研究的基础上，作者提出一种可能的反应机理（图7）。Co(Ⅱ) 催化剂前体在阳极先发生单电子氧化形成Co(Ⅲ) 物种，它与苯基硅烷相互作用产生Co(Ⅲ)−H中间体。Co(Ⅲ)−H中间体通过氢原子转移（HAT）与烯烃反应，生成碳自由基I并再生Co(Ⅱ)。同时，磺酰亚胺与手性路易斯酸配位，在阴极上被还原形成自由基阴离子III。自由基中间体I和III的对映选择性交叉偶联可产生所需的手性胺产物，从而实现不对称烯烃−磺酰亚胺偶联反应。另一种反应途径可能是，自由基中间体I对Ni−磺酰亚胺络合物II中C=N双键加成，然后进行阴极还原，也可以提供所需的产物。

图7. 可能的反应机理。图片来源：JACS

小结

武汉大学高等研究院陆庆全课题组基于不对称成对电催化策略，首次利用丰产元素Co和Ni分别作为阳极和阴极催化剂，实现了电化学条件下不对称烯−亚胺偶联反应。反应可以得到具有四取代碳立体中心的手性氨基酸产物，具有良好到优异的立体选择性（高达96%ee）。机理研究表明，Co在阳极循环和Ni−磺酰亚胺络合物在阴极被还原分别产生两种自由基中间体，最终发生不对称自由基偶联，电极上的电子转移是速率决定步骤。

该研究成果发表于Journal of the American Chemical Society 上，论文共同第一作者为武汉大学高等研究院博士后黄成和2021级硕士研究生陶永胜，通讯作者为陆庆全教授。研究工作得到了国家自然科学基金委和武汉大学的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Asymmetric Paired Electrocatalysis: Enantioselective Olefin–Sulfonylimine Coupling

Cheng Huang, Yongsheng Tao, Xiyang Cao, Cong Zhou, and Qingquan Lu*

J. Am. Chem. Soc., 2023, DOI: 10.1021/jacs.3c10194

陆庆全教授简介

陆庆全博士，武汉大学高等研究院教授，博士生导师。2011年于中国科学技术大学获硕士学位（导师：王官武教授）；2014年于武汉大学获博士学位（导师：雷爱文教授）。之后在德国明斯特大学（合作导师：Prof. Frank Glorius）和美国圣路易斯华盛顿大学（合作导师：Prof. Kevin D. Moeller）从事博士后研究工作。2019年5月加入武汉大学高等研究院。以通讯作者在ACS Cent. Sci., J. Am. Chem. Soc., Nat. Catal., Nat. Commun., Angew. Chem. Int. Ed., CCS Chem.等知名学术刊物发表论文十余篇。

因课题发展需要，课题组长期招聘博士后，热烈欢迎有科研理想的同学与本课题组一起申报武汉大学卓越博士后，税前年薪30万，另享有课题组业务成绩奖励。课题组同样热烈欢迎优秀本科生、研究生的加入，共创未来。详见课题组主页http://qingquanlu.whu.edu.cn/。

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