【有机】铱/锌共催化的化学和阻转选择性[2+2+2]环加成反应构建C-N轴手性吲哚和吡咯化合物- 大数跨境

【有机】铱/锌共催化的化学和阻转选择性[2+2+2]环加成反应构建C-N轴手性吲哚和吡咯化合物

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2023-12-29

导读：温州大学化学与材料工程学院钱鹏程-李龙教授报道了首例铱/锌共催化的化学和对映选择性[2+2+2]环加成反应构建C-N轴手性吲哚和吡咯化合物

过渡金属催化的[2+2+2]环加成反应，由于其高效和原子经济性且可快速构建多取代的六元碳环和杂环，在有机化学领域备受关注。特别是过渡金属催化的炔烃分子间或分子内不对称[2+2+2]环加成反应，已被证明是合成一系列含有中心、轴向、平面、螺旋等手性元素的苯环化合物的有效方法，Tanaka等组在这一领域已经做出了许多出色的工作(图1a)，然而利用该方法构建C-N轴手性的研究仍然十分有限且具有挑战性。2006年Tanaka首次通过[Rh(COD)₂]BF₄催化1,6-二炔和炔酰胺的[2+2+2]环加成反应，高对映选择性地制备C-N轴手性化合物。并且Hsung课题组利用相同的方法于2007年也报道了相似的工作(图1b)。尽管已经取得了令人鼓舞的成果，但近二十年来该领域的一些挑战性问题仍然没有得到解决，例如底物范围有限和反应效率低等。此外，大多数关于炔烃的不对称[2+2+2]环加成反应的研究受限于空气敏感的[Rh(COD)₂]BF₄的催化剂，缺乏构建C-N轴手性的新型催化体系。

图1. 背景

含有C-N轴手性的吲哚化合物广泛存在于天然产物和手性配体中，受到人们的广泛关注(图1c)。近年来，李兴伟课题组利用吲哚炔胺作为C-N轴手性的前体，实现了Rh(III)-催化的不对称C-H活化和Pd-催化的膦氢化反应，高效、高对映选择性的构造一系列C-N轴手性的吲哚化合物(图1d)。最近，徐政虎课题组利用吲哚炔胺实现了不对称的Click反应，合成一系列C-N轴手性的吲哚三氮唑化合物(图1d)。

图2. 底物普适性研究(代表性例子)

受此启发，温州大学化学与材料工程学院钱鹏程-李龙教授团队结合课题组长期从事于炔烃的转化和不对称催化反应的研究 (JACS, 2022, 14, 6981; ACIE, 2023, 62, e202265616)，对该反应体系进行了探索。作者以吲哚炔胺和1,6-二炔为模板底物，进行条件优化。考察了一系列手性亚膦酰胺配体、溶剂、添加剂和温度等因素对反应效率和对映选择性的影响，作者发现Zn(OTf)₂作为共催化剂可以显著的提高反应的效率，并最终确定了最优的反应条件 (详见原文)。紧接着，作者进行了底物普适性的研究，该反应显示出了出色的官能团容忍性，高效地构建了一系列不同取代的C-N轴手性吲哚化合物，特别能够兼容有生物活性的结构单元 (详见原文)。进一步，该共催化体系也能实现C-N轴手性吡咯化合物的简洁合成。令人惊喜的是，对于体系中存在的不同的2π单元如烯烃和炔烃，该 [2+2+2]环加成反应，不仅表现出出色的效率和对映选择性，还展示了专一的化学选择性，只生成轴手性产物，而没有观察到中心手性产物 (图2)。

图3. 化学转化

紧接着，作者模型产物进行了众多的化学转化，合成一系列不同的C-N轴手性吲哚化合物 (详见原文)。值得一提的是，模型产物经过几步简单的转化就可以合成出轴手性的硫脲催化剂和膦配体，并成功的应用与不对称反应中。特别是C-N轴手性吲哚膦配体在不对称烯丙基化反应中展示出了出色的手性调控能力(图3)。

图4. 机理研究

对于反应的机制，作者做了一系列的对照试验，特别是对Zn(OTf)₂是如何显著的促进该反应的效率问题，作者与南昌航空大学的孙青老师进行了详细理论计算的合作。DFT计算的结果表明，Zn(OTf)₂催化剂是通过显著的降低迁移插入的能垒从而提高该反应的产率，这与以往报道路易斯酸促进的氧化加成和还原消除有着很大的不同(图4)。

小结

该团队报道了首例铱/锌共催化的化学和对映选择性[2+2+2]环加成反应构建C-N轴手性吲哚和吡咯化合物，该工作有效的解决了传统[Rh(COD)₂]BF₄在催化不对称[2+2+2]环加成反应中的不足之处，为该类反应提供了一种全新的共催化策略。有意思的是，该工作除了表现出色的反应效率和对映选择性，也展示了专一的化学选择性。值得一提的是，通过对照实验和理论计算表明，Zn(OTf)₂催化剂是通过显著的降低迁移插入的能垒从而提高该反应的产率，这与以往报道路易斯酸促进的氧化加成和还原消除有着很大的不同。相关论文发表于Science Advances，以温州大学为第一通讯单位，温州大学化材学院钱鹏程教授和李龙教授为通讯作者，南昌航空大学孙青老师为共同通讯作者。该工作为第一作者为温州大学化材学院2021级研究生杨健和2022级研究生谢中阳共同完成，并得到该课题组其他研究生和本科生协助。本研究工作得到国家自然科学基金委（21828102）、浙江省自然基金青年项目(LQ23B020002)和温州市科技局项目（ZY2020027）等资助完成。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Ir/Zn-cocatalyzed chemo- and atroposelective [2+2+2] cycloaddition for construction of C−N axially chiral indoles and pyrroles

Jian Yang^#, Zhong-Yang Xie^#, Yu-Jie Ye, Sheng-Bing Ye, Yi-Bo Wang, Wen-Tao Wang, Peng-Cheng Qian*, Ren-Jie Song, Qing Sun*, Long-Wu Ye, and Long Li*

Sci. Adv., 2023, 9, eadk170. DOI: 10.1126/sciadv.adk1704

导师介绍

李龙

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