【有机】Yohimbine生物碱的立体多样性合成- 大数跨境

X-MOL资讯

2024-02-24

导读：清华大学药学院祖连锁课题组搭建了yohimbine生物碱的化学合成平台

从药物发现的角度来说，分子的立体化学与活性密切相关。Yohimbine生物碱是一类著名的天然产物分子，其典型的结构特点是立体化学多样。如下图所示（general yohimbine skeleton I），该家族天然产物所含5个手性中心中有4个是可变的（C3, C20, C16, C17）；基于C3/C20的相对关系，这类分子被分为normal, pseudo, allo, epiallo等4个结构亚型。该领域尚未解决的科学问题：之前对这类分子的化学合成往往针对某个特定的成员，迄今未能立体多样性、发散式的合成全部4个结构亚型，进而限制了后续基于立体化学的构效关系研究。

近日，清华大学药学院祖连锁课题组对这一问题提供了一种解决方案，成功搭建了yohimbine生物碱的化学合成平台，特色与优势如下：

1、利用pyrone dimer 7替代生源前体secologanin 6；7的合成只需要1步二聚化反应，而生源前体的合成需要8-9步反应。

2、发展了不对称催化的Pictet-Spengler/amidation cascade，合成了通用中间体8，含有全部5个环系和5个手性中心（> 90% ee），从简单原料算起只需要3 step。

3、可控的实现了后期C3, C20, C16, C17四个手性中心的手性调整，进而实现了yohimbine家族全部4个结构亚型天然分子（1-4）的立体多样性、发散式的化学全合成。

4、极大的简化了该类天然分子的全合成。例如，之前文献报道了3和4的消旋合成（Nat. Chem. 2013, 5, 126），分别需要12步反应。本策略对这两个分子的对映选择性合成仅仅需要5-6步。

5、作者发展的 yohimbine生物碱的合成具备原子经济性、步数经济性、无保护基等优点，同时精简的合成路线契合药物化学、活性研究的需求。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Collective total synthesis of stereoisomeric yohimbine alkaloids

Meiyi Tang, Haigen Lu & Liansuo Zu

Nat. Commun., 2024, 15, 941, DOI: 10.1038/s41467-024-45140-2

导师介绍

祖连锁

https://www.x-mol.com/university/faculty/17929

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