【有机】物构所房新强课题组JACS：环丁烯二酮的不对称转移氢化- 大数跨境

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2024-02-27

导读：房新强课题组首次实现了环丁烯二酮的高区域和立体选择性不对称转移氢化，可以一步获得三类手性四元环分子，并且产物可以进一步转化为更多类型的四元环和药物分子

注：文末有本文科研思路分析

四元碳环由于其较强的刚性骨架和独特的构象性质，是许多生物活性物质（如批准的药物和天然产物）的基本单元。其中，芳基/烷基取代的环丁烷是一个重要的亚类，许多获得专利的候选药物或药物分子衍生物都具有芳基/烷基取代环丁烷结构（图1a）。近十年来，环丁烷及其衍生物的催化不对称合成得到了快速的发展，但如何以简洁、高选择性和多样化的方式获得手性四元碳环的仍极具挑战性。对预先存在的四元环底物进行对映选择性官能团化是制备手性环丁烷的高效途径，一系列四元环化合物如环丁烷、环丁烯、环丁酮、环丁烯酮和苯并环丁酮等都被广泛用于手性环丁烷的不对称合成中（图1b）。然而，环丁烯二酮作为一种易于获得且高度官能团化的四元环化合物，却从未成功用于催化不对称转化。究其原因，主要是环丁烯二酮具有两个活性羰基和一个双键，使得反应的区域选择性控制非常困难。另外，根据文献报道，环丁烯二酮很容易发生开环反应，从而生成开链或扩环产物（图1c）。

中国科学院福建物质结构研究所房新强课题组一直致力于酮醇酯类分子的催化转化，先后在消旋酮和醇类分子参与的动力学拆分、1,2-二酮化学、烯丙酯炔丙酯类分子的新型转化模式开发等方向进行了深入研究。在此基础上，房新强课题组首次实现了环丁烯二酮的高区域和立体选择性不对称转移氢化，可以一步获得三类手性四元环分子，并且产物可以进一步转化为更多类型的四元环和药物分子；详细的机理实验和理论计算对三类产物的生成机理进行了细致的阐述（图1d）。

图1. 研究背景介绍及本文工作。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

单还原产物的范围研究表明，各种苯基和富电子苯基与一级和二级烷基取代的底物都可以高ee得到产物，但拉电子苯基底物得到的产物ee不高。后续机理研究表明是因为碱性条件下烯醇的保护导致产物消旋化（图2）。

图2. 环丁烯酮产物普适性。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

全还原得到全顺式环丁二醇的底物范围表明，各类富电子和拉电子芳烃与烷基的组合都是适用的（图3）。需要特别指出的是，全顺式环丁烷产物是热力学最不稳定的结构，而已有的文献报道极少有能直接得到全顺式产物的方法。

图3. 环丁二醇产物普适性。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

进一步的底物范围研究表明，芳基烯基底物发生第三种还原，得到环丁烯二醇产物（图4）。值得注意的是，产物的两个羟基也是顺式的，但绝对构型与图3所示的产物是相反的，说明反应机理很可能是不同的。

图4. 环丁烯二醇产物普适性。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

单还原产物可以被用来发生进一步的多种转化。比如，LiBH₄进一步还原能以很高的dr得到一种新的环丁烯二醇产物：三个取代基互为顺式，一个取代基与其他取代基为反式（图5a）。将单还原的烯醇产物先保护，再用LiBH₄还原，则可以得到具有两个立体中心的环丁烯醇产物（图5b）。如果环丁烯醇用Tf保护，则可以发生一系列钯催化的偶联反应得到一种新的环丁烯酮产物（图5c）。

图5. 产物进一步转化制备更多类型手性四元环分子。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

上述多样性手性四元环产物使得天然产物和药物分子的制备较容易实现。如图6所示，双取代、三取代、四取代的环丁烷类活性分子都可以获得。

图6. 天然产物和药物分子制备。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

计算表明芳基烷基取代的环丁烯二酮的双键是极化的，从而有利于不对称转移氢化的发生（图7c）。氘带实验表明第一步确实是共轭加成（图7d）。过渡态模型计算发现，TS2是能量最低的，即2-位羰基靠近催化剂的茂环（图7e）。

图7. 单还原产物详细机理研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

进一步的机理实验和计算比较详细地阐述了全还原产物的各个分步过程（图8）：先是双键被还原，接着是2-位羰基被还原，最后是1-位羰基被还原。LiCl作为添加剂提高反应产物dr的作用也通过计算进行了解释。

图8. 全还原产物详细机理研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

最后，环丁烯二醇产物的生成机理也通过计算得到了说明（图9）：1-位羰基被还原能量最低，接着是2-位羰基被还原。这也解释了为什么产物的两个羟基与全还原产物的两个羟基的绝对构型为什么相反。

图9. 环丁烯二醇产物机理研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

相关成果于近期发表于J. Am. Chem. Soc.，博士生兰首昂和硕士生黄煌江是论文的共同第一作者，物构所房新强研究员和合肥工业大学张琪副研究员为共同通讯作者。这一工作得到了国家自然科学基金、福建省自然科学基金、中科院先导项目的支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Asymmetric Transfer Hydrogenation of Cyclobutenediones

Shouang Lan, Huangjiang Huang, Wenjun Liu, Chao Xu, Xiang Lei, Wennan Dong, Jinggong Liu, Shuang Yang, Andrej Emanuel Cotman, Qi Zhang*, Xinqiang Fang*

J. Am. Chem. Soc., 2024, 146, 4942–4957, DOI: 10.1021/jacs.3c14239

导师介绍

房新强

https://www.x-mol.com/university/faculty/22977

科研思路分析

Q：这项研究最初是什么目的？或者说想法是怎么产生的？

A：手性四元环分子的合成是当前的研究热点之一。这个课题我们的最初计划是做环丁烯酮的不对称转移氢化，但底物合成有些繁琐。文献调研发现，环丁烯二酮的合成更容易，所以我们开始转为做环丁烯二酮的不对称转移氢化，尽管看上去难度更大。更多文献查阅发现，环丁烯二酮的相关转化在上世纪九十年代曾经是研究热点，但不对称催化却从未实现过，可见其难度还是比较大的。

Q：研究过程中遇到哪些挑战？

A：难点很多。首先是单还原产物不太稳定且易消旋化。我们多次尝试后发现产物现场保护可以得到稳定的产物，从而提高了产率。其次是全还原产物得到四个非对映异构体，所以分离纯化是个难点，并且审稿人要求所有异构体都要测ee值，外加确定所有异构体的绝对构型。这些我们都想办法解决了。然后就是机理研究需要把单还原和全还原所有的过程都搞清楚。我们进行了大量的实验和计算工作，基本上把所有过程都研究透彻了。最难的应该是全合成部分。审稿人要求将方法学应用于2-3个天然产物或生物活性分子合成。我们花了六个月的时间实现了三类活性分子的合成，从而更加证明了这一方法的价值。

Q：该研究成果可能有哪些重要的应用？哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助？

A：对于相关的药物研发这个方法是很有帮助的。

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