Nature：双自由基偶联-关环策略构建半饱和环系- 大数跨境

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2024-04-05

导读：美国普林斯顿大学大学的David W. C. MacMillan教授课题组报道了一种模块化双自由基偶联-环化（couple-close）策略，即利用简单易得的杂芳基卤化物和溴代醇或二醇（双自由基合成子

通常情况下，向候选药物分子中引入饱和骨架会改善其药学性质。与芳香族类似物相比，半饱和稠环体系往往表现出高溶解度、靶标结合亲和力和特异性以及低毒性。然而，这些半饱和环骨架的合成极具挑战性，通常需要多步合成、特定的官能团化杂环、芳族片段的从头合成，对于一些更简单的底物，需要稠合芳香族前体的选择性半还原。迄今为止，化学家已经发展了许多方法来构建(半)饱和杂环，包括：选择性氢化、经典环加成（如：Diels-Alder反应、[3+2]偶极环加成反应）、光化学[2+2]反应、杂环合成（如：Fischer吲哚合成、Paal-Knorr呋喃合成、Larock吲哚合成）、关环复分解反应和自由基型环化反应，但由于前体合成困难或官能团与过渡金属催化剂的不相容性，因此稠合半饱和体系的合成仍较为困难（图1a）。相比之下，从市售原料的直接环化构建半饱和体系或许是一个不错的选择，进而能有效制备候选药物相关的半饱和环骨架。

近日，美国普林斯顿大学的David W. C. MacMillan教授课题组报道了一种模块化双自由基偶联-环化（couple-close）策略，即利用简单易得的杂芳基卤化物和溴代醇或二醇（双自由基合成子）作为起始原料（图1b），通过金属光氧化还原催化的C(sp²)-C(sp³)键交叉偶联与分子内Minisci型自由基环化相结合，快速、高效地构建了一系列传统方法难以合成的半饱和环骨架（>50种，图1c）。此外，该反应还可以用于药物分子的后期修饰，进而避免从头合成的繁琐步骤。相关成果发表在Nature 上。

图1. 双功能片段直接成环。图片来源：Nature

首先，作者对溴醇体系的反应条件进行优化，结果表明脱氧芳基化过程需要使用非亲核性、温和的碱2,2,6,6-四甲基哌啶以避免烷基化副反应，而非亲核性强的奎宁环，随后所得的溴烷基吡啶中间体在(TMS)₃SiH为卤原子转移试剂、ZnCl₂为Lewis酸活化剂、MTBE/DMA/MeCN（1:1:4）为混合溶剂、空气为氧化剂的条件下在集成光反应器中一锅法进行环化。其次，作者探索了二醇体系的反应条件，结果显示二醇的交叉偶联需要使用亲核性更强的碱（奎宁环）以实现快速芳基化，随后生成的羟烷基吡啶通过第二次原位醇活化（即ZnCl₂为Lewis酸活化剂、KClO₃为氧化剂、MTBE/DMA（1:1）为混合溶剂）以高产率进行环化。值得一提的是，用溴醇和二醇底物对每个步骤进行独立优化后，在单个反应容器中进行一锅法合成时产率没有明显降低。

图2. 杂芳基前体的底物拓展。图片来源：Nature

在最优条件下，作者分别选择N-Boc-(S)-2-氨基-4-溴丁醇2作为溴醇、N-Boc-trans-4-羟基-L-脯氨醇3作为二醇对杂芳基的底物范围进行了考察（图2），结果显示带有不同电性和位阻基团的吡啶均能有效地进行环化反应，例如：4-取代溴吡啶经2,3-环化反应生成5,6,7,8-四氢喹啉骨架（4-8、15-18），而2-取代溴吡啶则转化为相应的5,6,7,8-四氢异喹啉（9、10、19、20）。此外，其它氮杂芳烃（如：喹啉（11）、嘧啶（12、21）、吲哚（13）、苯并噻吩（14）、吡嗪（22）、噻唑（23））同样能实现这一转化，并以良好的产率（34-57%，每步58-75%）获得相应的环化产物，特别是非传统自由基受体杂环（如：13、14、23）也能耐受该反应，进一步展现出该方法的实用性。

图3. 双功能自由基前体的底物拓展。图片来源：Nature

接下来，作者探索了双功能自由基前体的底物适用性（图3），结果显示4-溴丁醇（24）及其衍生物（25、26）能以良好的产率获得相应的六元环产物，甚至还能合成双环体系27（产率：62%，每步79%）。此外，N-Boc-(S)-2-氨基-4-溴丁醇2的S-对映体进行反应时得到了对映异构体产物ent-4（产率：64%，每步80%），并且立体化学完全保留。值得一提的是，相同的底物组合可通过颠倒官能团活化的顺序来产生区域异构产物，例如：溴醇2经脱溴交叉偶联、脱氧自由基环化便可得到具有完全区域控制的7-氨基四氢喹啉产物28（产率：28%，每步52%）。其次，具有不同取代模式的二醇也能有效地实现这一转化，例如：1）伯-仲二醇和伯-叔二醇可以26-38%的产率（每步51-62%）生成2,3-环戊烯并吡啶骨架（29-31）；2）各种1,4-二醇也能以良好的产率（46-65%，每步68-81%）构建半饱和六元环骨架（24、32）；3）L-高丝氨酸（33）、高苏氨酸（34）、(−)-Corey’s内酯（35）衍生的二醇同样能顺利地转化为相应的环化产物，同时还能以21-42%的产率（每步46-65%）制备双环含氧/含氮体系（36-38）、吡啶稠合氮杂环庚烷（39）以及螺三环产物（40）。

图4. 药物分子的后期修饰和合成。图片来源：Nature

最后，作者对几种结构复杂药物分子进行了后期修饰（图4a），并成功获得了鲁玛卡托（治疗囊性纤维化）的半饱和类似物41（产率：40%，每步63%）和除草剂Haloxyfop P类似物42（产率：31%，每步56%）。此外，非传统自由基受体噻吩X13也能以51%的产率（每步71%）进行自由基环化并获得类药物片段43。如图4b所示，作者还以三步、一锅法序列制备了抗癌剂安吖啶44的饱和稠环类似物（45和46），总产率为15-24%，进一步展现出该方法在药物分子后期修饰中的巨大潜力。

总结

David MacMillan教授课题组从简单易得的杂芳基卤化物和溴代醇或二醇出发，通过金属光氧化还原催化的C(sp²)-C(sp³)键交叉偶联与分子内Minisci型自由基环化相结合，以良好的产率构建了一系列其它方法难以合成的螺环、桥环和双环等半饱和环骨架。此外，该反应还可以实现生物活性分子的后期修饰，极大地简化了合成步骤。

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