余金权团队Science：环烷烃羧酸的远程亚甲基不对称C-H键（杂）芳基化- 大数跨境

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2024-05-21

导读：近日，美国斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute）余金权教授课题组通过设计手性双功能噁唑啉-吡啶酮配体，成功地实现了钯催化游离环烷烃羧酸的远程γ-C-H键的对映

在过去的几十年里，过渡金属催化的C-H键活化反应取得了令人瞩目的进展，特别是对映选择性C-H键活化反应，已成为一种构建化合物中点手性、轴手性和平面手性的高效且通用的方法。近年来，余金权教授课题组相继开发了手性双功能单-N-保护氨基酸（MPAA）配体以及之后几代相关手性配体，使C-H键不对称官能化成为可能使得通过选择性活化其中一个甲基以及亚甲基中心的直接不对称活化成为可能，进而实现了偕二甲基中心的去对称化。然而，除了环丙基和环丁基底物外，对映选择性亚甲基C-H键活化方法仍然局限于含有强外源性导向基团的底物，并且这些方法仅能在距离导向基团三个键以内构建立体中心，远程对映选择性亚甲基C-H键活化方法仍然缺失（图1A）。与对映选择性分子内γ-金属-oxo和氮宾插入反应的进展相比，廉价易得的游离脂肪酸的γ-和δ-亚甲基C-H键的对映选择性远程金属化尚未得到证实。同时，考虑到大多数生物活性天然产物和药物分子都含有碳环，有利于限制分子构象柔性，从而改善ADME性质（如口服生物利用度）。因此，发展一种策略来实现多功能环烷烃羧酸的γ-和δ-C-H键官能团化就成了迫切需要。

近日，美国斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute）余金权教授课题组通过设计手性双功能噁唑啉-吡啶酮配体，成功地实现了钯催化游离环烷烃羧酸的远程γ-C-H键的对映选择性(杂)芳基化反应（图1B），并以高达>99% ee构建γ-叔碳立体中心和α-季碳立体中心，同时，他们利用该新发展的手性吡啶酮配体，成功的以高达95%ee完成经典方法难以构建的δ-叔碳立体中心和β-季碳立体中心的构筑。此外，通过使用具有相反构型的手性配体，作者还实现了两个亚甲基C-H键的顺序对映选择性编辑并构建了含有三个立体中心的碳环化合物。相关成果发表在Science 上。

图1. 亚甲基C-H键的对映选择性官能团化。图片来源：Science

首先，作者选择1-丙基环戊烷-1-羧酸（1a）和4-碘苯甲酸甲酯（2z）为模板底物对手性配体进行筛选，结果显示手性奎宁环-吡啶酮（L6）可以36% ee值获得碳环的γ-C-H键芳基化产物，而手性吡啶酮-磺酰胺配体（L7）和联萘酚衍生的吡啶-吡啶酮配体（L8）能以中等的产率（45%-57%）获得所需的芳基化产物，这表明吡啶酮骨架在活化亚甲基C-H键方面起着重要作用，尽管其对映选择性较差（5-10% ee）。然而，对此类配体的广泛修饰未能显著改善对映选择性，进而需要设计一类独特的手性双齿吡啶酮配体。鉴于先前的研究表明在MPAA衍生配体中引入手性噁唑啉可以显著提高甲基C-H键对映选择性活化的选择性，因此作者合成了一系列手性双功能噁唑啉-吡啶酮配体，其可以作为五元（TZ-1—4）或六元（TZ-5—12）螯合物与Pd(II)配位，结果显示五元螯合物的反应性较差（产率<10%），而六元螯合物（TZ-5—12）则能以中等至良好的产率得到γ-芳基化产物，并且噁唑啉环上的芳基取代基对反应的立体选择性至关重要，例如：芳基化类似物（TZ-7—10）能以优异的对映选择性（85-97％ee）获得γ-芳基化产物。对反应条件进行广泛优化后，六元螯合噁唑啉-吡啶酮配体TZ-10被确定为最佳配体，并以74%的产率和97% ee值获得γ-芳基化产物。

图2. (杂)芳基碘化物的底物拓展。图片来源：Science

在最优条件下，作者对芳基/杂芳基碘代物的底物范围进行了考察（图2），结果显示对位（2a-2j）、间位（2k-3o）或邻位（2p）带有不同基团的芳基碘代物以及多种2-取代杂芳基碘代物（2q-2y）均可兼容该反应，以中等至较好的产率（41-85%）和优异的对映选择性（90%->99% ee）获得相应的γ-芳基化产物，反应体系具有很好的底物兼容性，即使4-碘吡啶（2v）——C-H键活化反应中几乎最低反应活性的底物，也能以41%的收率和92%的ee成功获得目标产物。值得注意的是，产物3c还能以1 mmol规模进行制备且产率和对映选择性没有降低。其次，作者探索了环烷烃羧酸的底物适用性（图3），结果显示α-位烷基（4a-4f）和芳基（4g-4i）取代的环戊烷羧酸以及六元（4k、1l）、七元（4m、4n）和八元（4o）碳环羧酸均能实现这一转化，以24-74%的产率和81%->99% ee值获得相应的偶联产物。值得一提的是，市售的α-芳基环戊烷甲酸（1i）也能与杂芳基碘化物进行偶联，从而以中等的产率（36-45%）和优异的对映选择性（93%-94% ee）一步法获得HDAC抑制剂前体（4i）及其类似物（4j），而先前的方法则需要十步合成，产率低且需要进行手性拆分。

图3. 环烷烃羧酸的底物拓展。图片来源：Science

接下来，作者尝试利用手性双功能噁唑啉-吡啶酮配体来实现远端δ-亚甲基C-H键的对映选择性芳基化，具体而言：作者选择2-(1-甲基环戊基)乙酸（5a）和4-碘苯甲酸甲酯（2z）为模板底物对反应条件进行筛选，结果显示噁唑啉环上带有芳基的手性配体可以以优异的对映选择性（90-93% ee）和适中的产率（38-53%）合成独特的γ-选择性cis-产物。对反应条件进一步优化后，可将产率提高至64%，同时保持91% ee值。随后，作者对芳基/杂芳基碘代物的底物范围进行了研究（图4），结果显示对位、间位和邻位带有不同基团的芳基碘代物（6a-6n）、多种杂芳基碘化物（6o-6v）均能实现δ-亚甲基C-H键官能团化，以中等至较好的产率（42%-85%）和对映选择性（71%-95% ee）得到相应产物。此外，带有β-乙基（5w）、β-丙基（5x）和β-苯基（5z）的环戊烷乙酸也能以32%-48%的产率和90%-99% ee值转化为目标产物，进而一步在碳环上同时构建β-季碳立体中心和δ-手性中心。尽管2-环戊基乙酸（5y）也能获得相应的δ-芳基化产物，但是产率（25%）和对映选择性（65% ee）均显著降低。

图4. δ-对映选择性（杂）芳基化的底物范围。图片来源：Science

最后，作者通过连续的对映选择性C-H键芳基化过程来制备多种1,2-二芳基化碳环化合物（图5A），具体而言：使用具有相反构型的手性配体 (R)-TZ-7能以30%-74%的产率合成第二芳基化和杂芳基化产物（7a-7d），并且仅观察到单一的cis-二芳基化非对映异构体，特别是更具挑战性的二杂芳基取代碳环（7e）也能以32%的产率获得。此外，复杂分子孕烯醇酮和半乳糖衍生的芳基碘化物也能参与γ-C-H键芳基化反应，以64%-67%的产率和>20:1 dr值获得所需的偶联产物（8a、8b，图5B）。

图5. 合成应用。图片来源：Science

总结

余金权教授课题组利用手性双功能噁唑啉-吡啶酮配体，成功地实现了钯催化游离环烷烃羧酸的远程γ-C-H键和δ-C-H键对映选择性(杂)芳基化反应，构建了一系列含有γ-叔碳立体中心和α-季碳立体中心以及先前难以获得的δ-立体中心。此外，通过使用具有相反构型的手性配体，作者还实现了两个亚甲基C-H键的顺序对映选择性编辑并构建了含有三个立体中心的碳环，或许在不久的将来这种策略能实现远程对映选择性C-H键烷基化和烯基化。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Enantioselective remote methylene C−H (hetero)arylation of cycloalkane carboxylic acids

Tao Zhang, Zi-Yu Zhang, Guowei Kang, Tao Sheng, Jie-Lun Yan, Yuan-Bin Yang, Yuxin Ouyang, Jin-Quan Yu

Science, 2024, 384, 793-798. DOI: 10.1126/science.ado1246

导师介绍

余金权

https://www.x-mol.com/university/faculty/694

（本文由吡哆醛供稿）

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