【有机】新型手性硫酚催化的不对称反马氏氢胺化反应- 大数跨境

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2024-06-06

导读：董开武课题组发展了一类C2对称性的新型手性硫酚氢供体催化剂，高区域、高对映选择性地实现了分子内的不对称反马氏氢胺化环化，合成一系列结构丰富的手性哌啶类分子。

手性分子的对映体往往表现出截然不同的生物活性，在医药、农药、香料和材料领域中有广泛的应用，不对称催化是合成手性分子单一对映体的高效方法。氢原子转移反应虽已存在于生物体内，催化不对称氢原子转移也是高效构建光学活性分子的重要方法，但在生物体外由于催化剂的手性空间与自由基转移位点相距较远，使得手性控制变得困难。如何高效、便捷地实现氢原子向潜手性碳自由基的对映选择性转移仍是一个巨大的挑战（图1）。

图1. 实现氢原子对映选择性转移的手段

近日，华东师范大学化学与分子工程学院董开武课题组发展了一类C₂对称性的新型手性硫酚氢供体催化剂（图2），高区域、高对映选择性地实现了分子内的不对称反马氏氢胺化环化，合成一系列结构丰富的手性哌啶类分子。该催化体系对众多活泼官能团展现了出色的兼容性，且能适用于药物活性分子衍生的复杂结构单元。

图2. 手性硫酚催化不对称反马氏氢胺化反应

利用该催化方法取得的手性不对称反马氏氢胺化产物结合光驱动金属介导的C-H键胺化，实现了抗癌药物尼拉帕利的形式合成（图3），展示了该不对称氢原子转移方法在生物活性分子合成中的实用性，为相关生物活性分子的多样化构建提供了新工具。

图3. 抗癌药尼拉帕利的形式合成

通过理论计算研究了决定反应对映选择性的基元步骤（图4），解释了催化剂与自由基中间之间产生空间位阻的具体来源，揭示了分子中具有稳定邻位交叉构象的手性乙二醇醚结构起到的手性传递作用，结合实验结果阐明了催化剂分子中取代基在对映体选择性上的影响。

图4. 立体诱导模型

综上，董开武团队发展了一类新型手性硫酚催化剂，实现了烯烃氢胺化反应的氢原子对映选择性转移，解决了向潜手性碳自由基加成的手性控制问题，为自由基反应的手性催化剂设计和新的不对称催化反应开发提供了新思路。该研究工作近期发表在J. Am. Chem. Soc.上，文章通讯作者为华东师范大学董开武，第一作者为华东师范大学博士研究生唐霖。该项工作得到了国家自然科学基金、上海市科/教委和中央高校基础研究经费的支持。

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