【超分子】上海交大张绍东课题组Angew：双腔室分子笼构型与构象转化的运动机制- 大数跨境

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2024-04-24

导读：上海交通大学张绍东课题组设计并合成了一种含有两种可互相转换的构型的双腔室分子笼（称为双番）Diphane-5。

具有动态结构变化或运动的人工合成体系具备模仿生物系统中复杂运动的能力，有望提供可执行复杂任务的潜力。然而由于这类结构的复杂性，研究其内部多个分子运动——特别是这些运动相互关联——存在挑战。近日，上海交通大学张绍东课题组设计并合成了一种双腔室分子笼（称为双番）Diphane-5。Diphane-5含有两种可互相转换的构型，即高对称C₃-构型和低对称C₁-构型，每种构型都包含两个可互换的P-和M-构象（如图1所示）。四个物种（即(P)-C₃、(M)-C₃、(P)-C₁和(M)-C₁）的动力学轨迹未知的复杂体系可以分解为两种不同的动力学途径：C₃-和C₁-构型之间的缓慢转化，以及每个构型的P-和M-构象之间的快速转化（图1）。

图1. 复杂体系Diphane-5外消旋化的示意图，该过程包括构型和构象的相互转化。两对C₃和C₁对称性的对映异构体两两之间可以相互转化。

双腔室分子笼Diphane-5由一个苯环内核（蓝色表示）、三个五苯基笼臂（浅灰色表示）和两个三（N-水杨酰亚胺）基元笼盖（缩写为TSA，深灰色表示）组成（图2(a)）。为了缓解分子内张力，分子笼的侧臂呈现顺时针（P-构象）或逆时针旋转（M-构象）。此外，由于TSA笼盖的对称性差异，分子笼存在两种不同的构型（图2(a)），分别命名为configuration-1和configuration-2。利用¹H NMR和单晶XRD确定configuration-1具有C₃对称性，三支五苯基笼臂的旋转方向一致，TSA笼盖中三个−C−N(H)−键的旋转方向相同，与笼臂的旋转方向相反（如图2(b)和3(a)所示）。在平衡状态下Diphane-5的定量¹³C NMR中，181至188 ppm间的三个信号峰的面积比为C_l’:C_l+C_l’:C_l= 1:7:1，表明configuration-2具有C₁对称性，且两个TSA笼盖均为C₁对称性（如图2(c)所示）。DFT优化后configurstion-2的几何构型表明TSA笼盖中两个−C−N(H)−键的朝向与第三个−C−N(H)−键相反，与笼臂的旋转方向也相反（如图3(b)所示）。

图2.（a）Diphane-5含有两种构型，C₃对称性的构型命名为configuration-1，C₁对称性的构型命名为configuration-2。（b）纯净的configuration-1的¹H NMR (500 MHz, C₂D₂Cl₄, 298.15 K)。（c）configuration-1和-2混合物的定量¹³C NMR (176 MHz, C₂D₂Cl₄, 298.15 K)。

图3. Diphane-5的两种构型的结构。（a）configuration-1的单晶结构。C₃对称性的configuration-1的一对对映异构体的侧视图，以及强调TSA笼盖和五苯基笼臂的旋转方向的俯视图。（b）configuration-2的DFT优化的几何结构。C₁对称性的configuration-2的一对对映异构体的侧视图，以及强调C₁对称性的TSA笼盖和C₃对称性的五苯基笼臂的旋转方向的俯视图。

随后，作者们发现两种构型可以相互转化，这促使他们进一步去探究该过程的动力学。将Diphane-5的氯仿溶液先后在不同不良溶剂（如甲醇、丙酮、乙醚）中沉降可以得到富集configuration-1的样品，用于测定两种构型转化的动力学。在333.15至353.15 K下（每隔5 K），通过时间分辨¹H NMR测定在C₂D₂Cl₄中Diphane-5构型转化的动力学（如图4(a)所示）。以C₂D₂Cl₄中残留的质子为内标，通过δ = 12.76−12.94 ppm处信号峰与12.27 ppm处双重峰的面积，可以确定不同时刻configuration-1构型过量值（如图4(b)所示）。使用Eyring方程对这一演变过程进行拟合，揭示了构型转化过程符合一级反应动力学（如图4(c)所示）。在333.15 K时，其速率常数（k_c）和半衰期时间（t_1/2）分别为5.69×10⁻⁵ s⁻¹和203 min。

此外，作者们还通过van’t Hoff方程研究了在C₂D₂Cl₄中两种构型转化的热力学。可以发现，随着温度升高，configuration-1的百分含量减少，configuration-2的百分含量增加。根据van’t Hoff方程，该过程的ΔH₁为13.8 kJ•mol⁻¹，ΔS₁为40.0 J•mol⁻¹•K⁻¹，说明向configuration-1转化的过程是焓驱动的，向configuration-2转化的过程是熵驱动的（如图4(d)所示）。然而，向体系中加入DMSO-d₆后，笼盖TSA内氢键被削弱，configuration-1的百分含量降低，两种构型的比例接近1:1，表明分子内氢键与驱动configuration-1形成的焓贡献有关。加入DMSO-d₆后，两种构型的比例随温度变化不明显，表明熵贡献有利于C₁对称性的configuration-2的形成。此时，该过程的ΔH和ΔS明显降低，也说明了氢键在构型转化过程中扮演重要角色（如图4(d)所示）。

图4. C₂D₂Cl₄中Diphane-5的两种构型相互转化的动力学研究。（a）333.15 K时，Diphane-5的时间分辨¹H NMR (500 MHz, C₂D₂Cl₄)。（b）不同温度下，configuration-1的构型过量值随时间的变化。（c）构型转化过程的Eyring方程拟合。（d）额外添加过量（蓝线）或不添加（橙线）DMSO-d₆时，构型转化过程的van’t Hoff方程拟合。

基于该课题组前期研究，作者们认为Diphane-5的两对对映异构体都会发生构象转化，再加上两种构型间的转化，该体系内物种转化过程非常复杂（如图1所示）。首先利用HPLC拆分得到远离平衡状态的任意溶液（configuration-1/-2 = 1.45/1, 298.15 K），通过跟踪C₂D₂Cl₄中从318.15 K到338.15 K下（每隔5 K）CD光谱的变化来研究结构变化的整体过程（如图5(a)和(b)所示）。整体外消旋过程符合一级反应动力学，利用Eyring方程确定表观过程的动力学参数。在333.15 K时，与整体结构变化相关联的外消旋化过程的表观速率常数（k_obs）为1.42×10⁻³ s⁻¹。这一数值远大于同一温度下构型转化速率k_c（k_obs/k_c>100，k_obs = 1.42×10⁻³ s⁻¹，k_c = 5.69×10⁻⁵ s⁻¹，333.15 K），说明整体的外消旋化速率远快于两种构型相互转化速率。因此，作者们认为在构象转化过程中可以忽略构型相互转化（如图5(d)所示）。鉴于两种构型对CD光谱中375 nm处椭率值的贡献度相似（如图5(c)所示），因此可以将表观速率方程拆解为两个指数相加的形式，即

。利用拆解后的方程重新拟合椭率变化，即可得到两种构型外消旋化的动力学参数。在相同温度下，两种构型的外消旋化速率十分接近，与整体外消旋过程的表观速率常数差异很小（如图5(e)所示）。此外，其他动力学参数，如t_1/2、Δ^‡G^o和Δ^‡H也非常接近，然而Δ^‡S₁（2.9 J∙mol⁻¹∙K⁻¹）明显小于Δ^‡S₂（63.3 J∙mol⁻¹∙K⁻¹），主要归因于结构对称性的差异。

图5. Diphane-5整体结构变化的动力学研究。（a）333.15 K时，在C₂D₂Cl₄中Diphane-5的CD光谱（300至500 nm）随时间的变化。（b）不同温度下，Diphane-5在375 nm处归一化椭率随时间的变化。（c）实验测得Diphane-5的CD光谱（灰色）和模拟configuration-1（橙色）和-2（蓝色）的CD光谱。（d）外消旋化过程可以简化为两对对映异构体自身的构象转化。（e）Diphane-5表观外消旋化过程（灰线）和configuration-1（橙线）和-2（蓝线）的构象转化的Eyring方程。

表1. 在C₂D₂Cl₄中，333.15 K时Diphane-5构型和构象转化的动力学参数

最后，作者通过能量图对图1所示的复杂的异构体转化过程进行总结，Diphane-5中构型与构象相互转化过程的能量关系如图6所示，所有的数据都是根据实验数据外推至298.15 K的结果。在室温下，configuration-1和-2在Diphane-5中占比分别为68%和32%，两种构型的能量差异很小，只有1.9 kJ•mol⁻¹。此外，构型之间相互转化所需的活化Gibbs自由能（112.1 kJ•mol⁻¹）明显高于两种构型外消旋化的活化Gibbs自由能（不足100 kJ•mol⁻¹），说明构型间转化慢于构象间转化。这一结果说明，在Diphane-5中，缓慢的构型转化与快速的构象转化耦合在一起，形成了一个错综复杂的动态体系。

图6. Diphane-5的（a）构型转化和（b）外消旋化过程的能量图。

作者希望通过本文研究阐明一种有效的方法，用于理解存在多个相互关联的结构变化的复杂动态体系。这些看似无法解析的分子运动复杂体系可以被分解成可区分的动力学路径，前提是满足一些条件：（1）多种结构转变的速率是不同的，差异越大越好；（2）每个结构变化的结果都可以与特定的物理性质相关联，这些物理性质可通过特定的分析工具来跟踪；（3）理想的情况是结构变化类型的自由度与物理性质的自由度相匹配。否则，多种结构变化可能会变得难以区分而被简并。

该成果近日发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。该研究工作得到了国家自然科学基金委员会、上海市科学技术委员会的经费支持。上海交通大学化学化工学院博士生左勇，本科生陈政宏和系统生物医学研究院博士生李紫莹为该工作的共同第一作者，通讯作者为上海交通大学化学化工学院张绍东教授和李晨飞博士。

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