【有机】北京大学黎后华课题组Angew：1,3-二烯-5-烷基-6-氧结构单元的不对称合成及全合成应用- 大数跨境

【有机】北京大学黎后华课题组Angew：1,3-二烯-5-烷基-6-氧结构单元的不对称合成及全合成应用

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2024-02-07

导读：黎后华课题组开发了一种1,3-二烯-5-烷基-6-氧结构单元的不对称合成方法，并将其作为关键中间体，以最长线性步骤4-7步完成了三种类型7个天然产物不对称全合成

1,3-二烯-5-烷基-6-氧结构单元广泛存在于各种类型天然产物中，包括聚酮、生物碱、萜类等（图1），因此受到全合成领域广泛关注。目前，在相关天然产物合成过程中，合成1,3-二烯-5-烷基-6-氧结构单元主要依赖于烯烃化反应（HWE、Julia、Takai、Wittig等烯烃化反应）或过渡金属催化的交叉偶联反应（Stille、Suzuki-Miyaura、Sonogashira等交叉偶联反应），其中，Trost课题组最近报道了一种钌催化多组分合成1,3-二烯-6-氧结构单元的策略（Nat. Chem. 2020, 12, 629，点击阅读详细）。然而，上述所有合成策略均需要使用光学纯起始原料。因此，从非手性且易得的底物出发，发展一种不对称合成1,3-二烯-5-烷基-6-氧结构单元的新方法并将其应用于天然产物全合成具有重要的科学意义。

图1. 研究背景及意义

北京大学药学院黎后华课题组在前期完成PPAPs杂萜Hyperforin全合成过程中，发展了不饱和烯酸的不对称去共轭α-烷基化反应 (Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202116136)。近日，该课题组进一步深入探索了共轭不饱和多烯酸（CPAs，1）的不对称α-烷基化反应，并成功合成了一系列1,3-二烯-5-烷基-6-氧结构单元，进一步将其作为关键中间体，以4-7最长线性步骤完成了三种类型7个天然产物的不对称全合成。

作者首先以商业易得的2,4-己二烯酸（1a）为模型底物，对不对称α-烷基化反应进行了系统条件筛选并获得最优反应条件。之后，作者对反应的底物普适性进行了考察（式1）。研究发现，该反应表现出十分优异的底物普适性和官能团兼容性，不同亲电试剂和取代共轭不饱和多烯酸底物都表现出良好的官能团耐受性，最终均获得了从良好到优秀的区域选择性和对映选择性。

式1. 底物扩展

为进一步考察该不对称α-烷基化反应的实用性，作者以一系列1,3-二烯-5-烷基-6-氧结构单元作为关键中间体进行了天然产物不对称全合成尝试。作者首先将重点放在两个均含有1,3-二烯-5-烷基-6-氧结构单元的聚酮天然产物Streptimidone（10）和Methyl-Penipyrol A（11）（式2）。从商业易得的顺式-2-甲基-2-丁烯醛（12）出发，通过HWE烯烃化反应、碱水解、不对称α-烷基化、1,2-加成，获得中间体酮14，然后与片段15发生Aldol反应，得到Streptimidone（10）及其5位差向异构体10a，从而完成Streptimidone（10）的5步不对称全合成，与之相比，之前文献报道的不对称全合成路线最长线性步骤需要11步。

式2. Streptimidone（10）和Methyl-Penipyrol A（11）的不对称全合成

另外，从商业易得的3-丁炔酸（17）与丙烯酰氯出发，首先通过钯催化环化合成吡喃酮18，进一步发生碘代、Kumada偶联得到20。20与二烯16（由2k进行甲酯化和还原得到）在Grubbs-Hoveyda II催化剂的存在下，发生交叉烯烃复分解反应得到21。最后，通过Jones氧化和甲酯化完成了Methyl-Penipyrol A（11）的首次7步不对称全合成。

在完成上述含有1,3-二烯-5-烷基-6-氧结构单元的两种聚酮不对称全合成之后，作者进一步尝试利用1,3-二烯-5-烷基-6-氧结构单元作为关键合成中间体，和多种类型环加成反应相结合，实现多环天然产物不对称全合成（式3）。作者主要关注Lupin生物碱特别是明星分子Matrine的全合成，最近Sherburn课题组报道了Matrine的8步消旋体全合成 (J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 19695)，同时期Reisman课题组利用经典手性拆分策略，实现了Matrine的6步首次不对称全合成 (J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 15938)。

式3. Lupin生物碱不对称全合成以及cis-hydrindane和indane骨架的合成

作者从商业易得的2,4-己二烯酸（1a）出发，通过不对称α-烷基化、甲酯化、还原、Imino-IMDA得到29a和29b。随后，29a通过氢化得到(-)-Epilupinine (23)，进一步戊二酰化得到(-)-Lamprolobine (24)。使用同样的合成方法，(-)-Lupinine (22) 和 (+)-Epilamprolobine (25)由29b转化得到。29b进行戊二酰化得到27，然后还原并转化为其相应的硫酚衍生物30，最后通过自由基环化反应完成了(+)-Matrine (26)的6步不对称全合成。

最后，作者还对cis-hydrindane和indane骨架进行了合成研究（式3），2f通过分子内Diels-Alder反应可以构建cis-hydrindane骨架，2i通过一锅法（包括甲酯化、Rh催化[4+2]环加成和二氧化硒氧化芳构化）可以构建indane骨架，以上策略均可以进一步应用于各种cis-hydrindane和indane类型天然产物的不对称全合成。

综上，黎后华课题组开发了一种1,3-二烯-5-烷基-6-氧结构单元的不对称合成方法，并将其作为关键中间体，以最长线性步骤4-7步完成了三种类型7个天然产物不对称全合成。该研究成果近期发表在Angewandte Chemie 上，北京大学2021级博士研究生王杰为该论文的第一作者，指导老师为黎后华研究员。该研究工作得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划等项目的资助。

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