【有机】Angew：电化学促进的铑/手性酸催化不对称碳氢键插炔环化合成手性亚砜亚胺- 大数跨境

【有机】Angew：电化学促进的铑/手性酸催化不对称碳氢键插炔环化合成手性亚砜亚胺

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2024-02-13

导读：浙江大学化学系史炳锋教授团队近日成功地将含氢键受体的手性羧酸配体应用于电化学促进的铑催化不对称插炔环化反应中，实现了首例非手性Cp*M/CCA催化的氧化不对称碳氢键官能团化反应。

过渡金属催化的不对称碳氢键官能团化反应现已成为构建手性分子的高效方法。在现已发展的各种金属催化剂中，Cp*Rh(III)因其反应活性多样、官能团耐受性好的优势而备受关注 (图1a)。迄今为止，手性Cp^xRh(III)催化剂 (图1a, 左) 和非手性Cp*Rh(III)/手性羧酸(CCA) (图1a, 右) 是实现铑催化不对称碳氢键官能团化的两种有效策略。自2012年以来，手性Cp^xRh(III)催化剂催化的氧化还原中性反应和氧化型反应均取得了显著的进展。然而，非手性Cp*Rh(III)/CCA体系目前仅局限于氧化还原中性的反应。这主要是因为实现非手性Cp*Rh(III)/CCA催化的不对称氧化碳氢键官能团化反应主要面临以下两个挑战：1) 氧化碳氢键活化反应一般在相对较高的温度下进行，而手性羧酸与金属铑以单齿形式配位，这不利于对映选择性控制；2) 常用的化学计量的金属氧化剂，如AgOAc、Cu(OAc)₂ 等的阴离子可能与手性羧酸配体竞争，对立体诱导产生不利影响。

近几年来，电化学促进的过渡金属催化的不对称碳氢键官能团化反应由于反应条件温和，绿色高效的优势，现已被应用于氧化碳氢键不对称转化。因此，电氧化可能是实现非手性Cp*Rh(III)/CCA催化的不对称氧化碳氢键官能团化的理想氧化剂。可是，在电化学条件下，在碳氢键不对称官能团化反应中使用CCA作为手性配体主要面临几个挑战：1) 在电氧化条件下，CCA可能通过Kolbe反应等副反应被消耗；2) 在电解条件下，可能会发生铑催化的碳氢键酰基化副反应消耗手性配体；3) 电解质溶液可能与CCA不相溶，严重影响立体选择性控制。

图1. 电化学促进的Cp*Rh/手性酸催化不对称碳氢键插炔环化合成手性亚砜亚胺。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

浙江大学化学系史炳锋教授团队长期致力于发展绿色、高效的碳氢键不对称催化转化新方法，自2019年以来，团队围绕半三明治类型金属 [Cp*Co(III), Cp*Rh(III), Cp*Ir(III), (p-cymene)Ru(II))] 和CCA 协同催化的不对称碳氢键官能团化反应，进行了系统而深入的探索。团队发展了氨基酸衍生的大位阻手性羧酸配体 (Org. Lett. 2019, 21, 1895; Chem. Sci. 2020, 11, 290; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 19112; ACS Catal. 2020, 10, 7117) 和含有氢键受体酰胺基团的联萘/螺环手性羧酸配体 (J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 6810; ACS Catal. 2022, 12, 9806; ACS Catal. 2022, 12, 9093; ACS Catal. 2022, 12, 13876.)，分别实现了钌、铱和钴催化的惰性碳氢键的不对称官能团化反应。在电促不对称碳氢键活化领域，基于团队发展的新型Co(II)/Salox（salicyloxazoline，水杨基噁唑啉）催化体系，实现了首例对映和区域选择性电氧化钴催化C-H/N-H环化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202218533），以及电氧化钴催化不对称碳氢键烷氧化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202302964）。基于以上研究基础，该团队近日成功地将含氢键受体的手性羧酸配体应用于电化学促进的铑催化不对称插炔环化反应中，实现了首例非手性Cp*M/CCA催化的氧化不对称碳氢键官能团化反应。外循环间歇式反应器的放大反应验证了该方法的实用性。同时，作者合成了关键的手性Cp*Rh(III)中间体，并对其进行了详细的表征和转化，为立体控制模型和反应机理提供了参考。相关成果近期在线发表于Angew. Chem. Int. Ed.上。

受先前研究成果的启发，作者以亚砜亚胺(1a)和二苯乙炔(2a)作为模板底物，在一种作者自行设计的简易不分离电解池中展开了条件筛选。在历经广泛的条件优化后，作者发现在4 mol% [Cp*RhCl₂]₂ 作催化剂, 10 mol% 螺环手性羧酸作配体，20 mol% AgSbF₆ 和 20 mol% Et₃N 作添加剂，0.5 当量的 ⁿBu₄NPF₆ 作为导电剂，5 mL EtOH作溶剂的条件下，得到的目标产物(3aa)有91% 的分离收率和97.5:2.5 er 的对映选择性。对照实验表明，Rh催化剂、电流和手性羧酸配体对于该反应都是必不可少的。添加Et₃N可以使对映选择性提高，添加ⁿBu₄NPF₆可以明显提高产率。若用手性联萘羧酸配体代替螺环手性羧酸配体则会导致er值显著降低。使用普通金属氧化剂代替电氧化剂会导致产率和对映选择性的明显下降。

在获得上述最佳反应条件后，作者首先探索了炔烃的底物范围(图2a 和 2b)。具有给电子和吸电子基团的各种二芳基乙炔都可以被很好的兼容，产率中等至良好，对应选择性优秀(3aa-3af)。此外，该电化学方法表现出优异的稳定性，反应即使在95%的工业级乙醇中也可以很好的进行(93%收率，95:5 er)。可是，2-氟-4-甲基取代的二芳基乙炔(2g)的产率较低，但对映选择性良好。遗憾的是，二烷基乙炔由于其低反应活性而不能被兼容(3ah)。各类不对称的烷基芳基乙炔(2i-2k)的耐受性都很好，均以良好的对映选择性和区域选择性得到目标产物。此外，含环丙基(2l)、氯(2m)、羟基(2n-2p)等官能团的烷基芳基乙炔也能被兼容。有趣的是，与3ai-3an相比，2-甲基-4-苯基丁-3-壬-2-醇(2o)和3-苯基丙-2-壬-1-醇(2p)与前述产物具有相反的区域选择性，这主要是因为醇的氧原子与铑的强配位作用。醛基取代的苯乙炔(2q)也可以被很好的兼容，具有较高的区域选择性和对映体选择性，而3-苯基丙酸甲酯(2r)和4-苯基丁-3-壬-2-酮(2s)的区域选择性较低，这可能是由于羰基与铑的弱配位作用的竞争。此外，不对称的含炔杂环也能以良好的对映选择性(3at: 97:3 er, 3au: 95:5 er)得到目标产物。用二炔(2v)只能得到单环化的产物，不对称二芳基乙炔(2w)表现出极差的区域选择性。此外，具有天然产物或药物分子衍生物的炔烃也与能被很好的兼容(3ax-3az)。接下来，作者探索了亚砜亚胺的底物范围(图2c)，在苯基的对位上具有不同官能团(例如：异丙基、氯、溴、乙酰基、酯基)的亚砜亚胺均可以被很好的兼容，可以得到中等至良好收率和优秀对映选择性的目标产物(3ba-3ga)。具有3-甲基取代(1h)和3,4-二甲基取代(1i)的亚砜亚胺也适用于该反应。其中3ao和3ca的绝对构型通过X射线分析得到了明确的验证，其他产物的绝对构型通过类比得到。

图2. 底物范围。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

为了进一步证明这一方法的应用性，作者设计了一种易于操作的间歇式外循环反应器，以测试该反应电化学规模化合成的潜力。通过对反应参数的微调后，作者选取了几种具有代表性的炔烃和亚砜亚胺进行了研究。所有底物都能高效地完成反应，以高对映选择性(93:7-98:2 er)和良好的收率(69-78%)得到目标产物(图3)。同时，作者还探究了合成应用。用mCPBA可将双键氧化断裂，对应选择性完全保持(图4a)。此外，在标准条件下，可以以优秀的产率和对映选择性合成三苯胺衍生的手性荧光材料分子(图4b)。

图3. 间歇式外循环反应器下的电化学合成。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

图4. 手性产物的转化和荧光材料分子的合成。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

为进一步阐明该反应的反应机制，作者设计了多个实验对反应机制展开了系统而深入的研究(图5)。作者选择亚砜亚胺1e与[Cp*RhCl₂]₂在手性羧酸L2和Et₃N存在下无电流反应12小时，关键的手性中间体Rh(III)-Int以76%的收率和96:4 er 得到。X射线单晶衍射明确证实了该结构(图5a)。值得注意的是，在没有Et₃N的情况下，Rh(III)-Int的产率和对映体选择性显著下降，这表明Et₃N可能促进了手性羧酸辅助的碳氢键活化步。Rh(III)-Int与炔2a的当量转化和催化量转化均证实Rh(III)-Int为该反应历程的关键中间体 (图5b和5c)。此外，作者通过实时质谱分析(ESI-TOF)发现，当亚砜亚胺1e与当量的[Cp*RhCl₂]₂在2a、L2、Et₃N和AgSbF₆存在下无电流反应时，三明治型配合物Rh(I)-Int可被检测到强信号。这些结果证明Rh(III)-Int可能是关键的活性中间体，并且反应机理涉及Rh(III)/Rh(I)催化循环。作者还在室温下对新合成的Rh(III)-Int、2a和AgSbF₆的混合溶液进行了循环伏安分析，Rh(III)-Int、2a和AgSbF₆的混合物在0.83 V下发生明显的不可逆氧化。

图5. 机理研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

基于课题组前期的工作和机理研究实验，作者提出了一个可能的催化循环，如图6。首先，亚砜亚胺经由过渡态TS B进行对映选择性碳氢键活化，该过渡态可能由Rh(III)催化剂、亚砜亚胺和螺环手性羧酸基于氢键相互作用共同形成，最终生成手性Rh(III)中间体C，此为手性决定步。随后发生配体交换生成中间体D，中间体D经过炔烃的迁移插入得到七元环铑配合物E，然后E经历还原消除得到Rh(I)-Int。最后，经阳极氧化，由Rh(I)-Int得到目标产物3，同时，活性Rh(III)催化剂A再生。对应的，质子在阴极上被还原生成H₂。

图6. 可能的反应机理。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

综上，浙江大学化学系史炳锋教授团队报道了首例电化学促进的非手性Cp*M/手性羧酸催化不对称碳氢键插炔环化反应合成手性亚砜亚胺，该反应以电子作为无痕氧化剂，具有良好的底物兼容性。作者设计了简单易操作的外循环间歇式反应器，通过放大反应验证了该方法的实用性。同时，作者对关键的手性Cp*Rh(III)中间体的分离、表征和转化，为Rh(III)/Rh(I)电催化循环提供了合理的支持。

该论文的通讯作者是浙江大学化学系史炳锋教授和周涛研究员，第一作者是博士生周刚和周涛研究员。浙江大学化学系2022级研究生蒋澳莲、钱璞凡、李俊逸、江博洋，2023级研究生陈紫嘉共同参与完成该课题。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Electrooxidative Rhodium(III)/Chiral Carboxylic Acid-Catalyzed Enantioselective C‒H Annulation of Sulfoximines with Alkynes

Gang Zhou,⁺ Tao Zhou,⁺* Ao-Lian Jiang, Pu-Fan Qian, Jun-Yi Li, Bo-Yang Jiang, Zi-Jia Chen, and Bing-Feng Shi*

Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202319871

作者简介

史炳锋，浙江大学求是特聘教授，博士生导师，国家杰出青年基金获得者。2001年本科毕业于南开大学化学系；2006年博士毕业于中科院上海有机所；2006-2010年先后在University of California at San Diego, The Scripps Research Institute进行博士后研究；2010年5月加入浙江大学化学系。先后获得国家自然科学基金优秀青年项目（2014）和杰青项目（2019）资助，入选浙江省万人计划（2018）、教育部青年人才计划（2017）和钱江人才（2013），曾获药明康德生命化学研究奖，日本化学会Distinguished Lectureship Award, Thieme Chemistry Journal Award，Gordon Research Conference主席奖，罗氏化学创新奖和明治乳业生命科学奖等奖励。现任美国化学会The Journal of Organic Chemistry副主编，浙江省化学会常务理事，中国化学会有机化学专业委员会、物理有机和磷化学专业委员会委员，以及《化学学报》、《有机化学》、《高等学校化学学报》、Chemical Research in Chinese Universities和Green Synthesis & Catalysis等期刊编委。主要从事惰性碳氢键的精准催化转化、不对称催化及天然产物和药物活性分子的合成研究。

史炳锋

https://www.x-mol.com/university/faculty/62215

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