【有机】上海有机所王晓明课题组：TMSCF3全利用——酰胺脱氧三氟甲基化/硅基化- 大数跨境

【有机】上海有机所王晓明课题组：TMSCF3全利用——酰胺脱氧三氟甲基化/硅基化

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2024-07-14

导读：中国科学院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室王晓明课题组与蓝宇教授团队合作，运用钐-碘化钐(II)体系促进的酰胺脱氧转化策略，成功实现了酰胺的脱氧双官能团化，并揭示了TMSCF3的全新反应模

TMSCF₃作为一种经典的向有机分子中引入含氟基团的试剂，自上世纪90年代以来引起了有机化学家与药物化学家的广泛的关注与应用。这一试剂在大部分情况下被用作氟碳源，在少数情况下也可作为硅基化试剂。考虑到硅基和三氟甲基都是重要的官能团，且硅基易于发生后续的转化，因此，若能将TMSCF₃中的三氟甲基与三甲基硅基同时引入到产物分子之中，则可进一步增加原子经济性，并获得全新的产物结构。

中国科学院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室王晓明课题组致力于研究多金属物种参与的反应体系，包括通过金属间电子传递、基团转移实现挑战性的转化过程和探究内在规律、仿酶的双多核金属催化剂的开发和金属物种的簇集和催化等。近日，他们与蓝宇教授团队合作，运用钐-碘化钐(II)体系促进的酰胺脱氧转化策略，成功实现了酰胺的脱氧双官能团化，并揭示了TMSCF₃的全新反应模式：同时作为三氟甲基化试剂与硅基化试剂，一步反应即可得到含有高度官能团化季碳中心的α-CF₃-α-TMS的胺类化合物。

图1. 钐-碘化钐(II)体系促进的酰胺直接脱氧三氟甲基化/硅基化

首先，作者选择四氢吡咯苯甲酰胺1a和TMSCF₃作为底物对反应条件进行优化（图2）。结果显示，使用4.0当量钐粉、1.5当量碘化钐(II)作为还原组分，使用4.0当量的TMSCF₃，并使用5 mol%的AgOTf作为添加剂的条件下，可以以70%的分离收率得到目标产物2a。

图2. 反应条件优化

在最优条件下，作者对反应底物的范围进行了考察，结果表明，各种单取代、二取代、三取代的酰胺，具有并环结构的酰胺，以及由萘环和三蝶烯衍生而来的酰胺都能够很好地兼容。该反应还可应用于一些药物分子的后修饰，同时产物中的TMS基团可以进一步转化碳碳键，为构筑α-CF₃-α-季碳的叔胺提供了全新的方法（图3）。

图3. 合成应用

他们通过一系列的机理研究实验，对该反应的机制进行了深入的研究。他们首先对该反应展开了大量的动力学探索（图4a-c），并结合动力学实验结果与文献报道认为，酰胺在反应体系中首先被碘化钐(II)单电子还原为自由基负离子I。该自由基负离子无法直接被碘化钐进一步的还原，而相对的是，I中络合的三价钐离子可被体系中的钐粉进一步还原为二价，生成中间体II。中间体II与双负离子中间体III (α-胺基卡宾等同体)可看作处于共振平衡之中，也可看作是发生了一次分子内单电子转移。III中的钐(III)氧基团离去即可生成α-胺基卡宾中间体IV。中间体III或IV均有可能与TMSCF₃反应生成目标产物（图4d）。

图4. 动力学实验

他们还进行了更多的控制实验，并发现，亚胺正离子与自由的α-胺基卡宾均不是该反应的可能的中间体（图5a,c,d）；而当反应体系中不存在酰胺时，TMSCF₃保持稳定而没有被活化为二氟卡宾等活性中间体（图5b）。因此，他们推测该反应的合理的中间体最可能为双负离子中间体III，并通过模型反应验证了这一点（图5e）。基于上述实验结果，他们认为，酰胺在被还原为双负离子中间体III后，可直接与TMSCF₃反应生成硅基化的中间体V，同时生成三氟甲基负离子；中间体V中的钐(III)氧基团离去可生成中间体VI，随后三氟甲基负离子快速对其亲核进攻，得到最终的双官能团化产物（图5f）。