【有机】硼自由基催化(4+2)环加成反应高效合成多取代哌啶- 大数跨境

X-MOL资讯

2024-07-09

导读：李鹏飞课题组利用硼自由基催化体系首次实现了氮杂环丁烷与多取代烯烃的自由基型(4+2)环加成反应，为多取代哌啶的高效、模块化合成提供了新的选择

哌啶环是小分子药物中出镜频率最高的饱和环状结构，如何方便、高效地合成多取代哌啶一直是合成化学领域备受关注的研究方向之一（图1A）。根据反应原料和关键步骤的区别，目前已报道的合成策略基本可以分为以下四类（图1B）：（1）分子内环化法；（2）以aza-Diels-Alder反应为代表的分子间环加成法；（3）吡啶去芳构化法；（4）简单哌啶分子的C-H键官能团化法。尽管这些策略为哌啶分子的合成提供了多种选择，但美中不足的是，上述方法在底物制备以及官能团兼容性上依然存在着各自的局限性，这在一定程度上限制了它们的应用范围，特别是3,4,5-位密集取代的哌啶分子的高效合成依然是一个巨大的挑战。

图1. 哌啶环的重要性及现有合成策略

近年来，张力环分子与不饱和键之间的环加成反应已经发展成为构建环状化合物的最有效方法之一。与Diels-Alder型反应和离子型环加成反应相比，环张力驱动的自由基型环加成反应理论上具有更加广泛的底物范围和官能团兼容性。截至目前，该研究领域中使用最为普遍的是环丙烷、氮杂环丙烷以及双环[1,1,0]丁烷等具有较大张力的三元环结构，而针对张力较小的四元环分子，仅有少数例子使用环丁烷作为底物实现了与不饱和键的环加成反应。与此同时，参与上述自由基型环加成反应的烯烃类底物通常只能是活性较高的末端共轭烯烃，这极大地限制了该类型反应所能构建的环状化合物的结构多样性（图2C）。

图2. 硼自由基催化(4+2)环加成反应合成多取代哌啶的研究设想

李鹏飞课题组于2022年首次提出吡啶稳定的硼自由基具有类过渡金属催化剂的特性，并将其成功应用于硼自由基催化(3+2)环加成反应（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 8870）。随后课题组又将该催化体系的适用范围拓展至多种不同类型的环加成、重排反应中（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202214507; J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 4304; Org. Lett. 2024, 26, 5341）。基于上述背景和研究基础，李鹏飞课题组提出利用硼自由基催化氮杂环丁烷与多取代烯烃的(4+2)环加成反应来高效、模块化构建多取代哌啶的研究设想（图2D）。

在最优条件下，作者首先探索了烯烃类底物的范围（图3）。结果表明，本文报道的反应条件可以兼容多种不同类型的烯烃，除了常见的单取代和1,1-二取代烯烃，在其它类型的自由基环加成反应中通常难以实现的1,2-二取代、三取代、四取代烯烃甚至普通烷基烯烃等挑战性底物均能顺利反应。在大部分情况下，反应能以较高的非对映选择性得到trans, trans-构型的产物，且通过DBU处理反应溶液可以将生成的次要异构体转化为主要异构体。

图3. 烯烃底物的普适性考察

接下来，作者对氮杂环丁烷底物进行了拓展（图4）。芳环上取代基的电性和位阻对反应略有影响，当羰基α位引入取代基时会导致产率和d.r.值显著下降。与此同时，氮原子上可以兼容多种不同类型的保护基，为产物的进一步衍生提供了空间。此外，将氮杂环丁烷底物中的芳酰基替换为烷基酰基时，反应依然能够顺利进行，该类型底物的成功应用进一步拓展了以羰基为启动位点的张力环分子的环加成反应的适用范围。

图4. 氮杂环丁烷底物的普适性考察

随后，作者展示了该反应的克级规模放大实验，并对标准产物3a的转化与衍生化进行了探索（图5）。结果表明，通过Wittig反应、格氏试剂加成、羰基还原、脱保护基等操作，3a可以顺利转化为含有丰富官能团和密集手性中心的多取代哌啶衍生物。

图5. 标准产物的衍生化

综上，李鹏飞课题组利用硼自由基催化体系首次实现了氮杂环丁烷与多取代烯烃的自由基型(4+2)环加成反应，为多取代哌啶的高效、模块化合成提供了新的选择。这一成果近期发表于Angew. Chem. Int. Ed.上，第一作者是西安交通大学药学院助理教授丁正伟，共同通讯作者为西安交通大学李鹏飞教授、张海龙教授和石河子大学徐亮教授。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Regio- and Diaseteroselective Synthesis of Polysubstituted Piperidines Enabled by Boronyl Radical-Catalyzed (4+2) Cycloaddition

Zhengwei Ding, Zhijun Wang, Yingying Wang, Xicheng Wang, Yuanji Xue, Ming Xu, Hailong Zhang, Liang Xu, Pengfei Li

Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202406612

导师介绍

李鹏飞

https://www.x-mol.com/groups/lipengfei

点击“阅读原文”，查看 化学 • 材料 领域所有收录期刊

【声明】内容源于网络

X-MOL资讯

“X-MOL资讯”隶属于X-MOL学术平台（官网x-mol.com），关注化学、材料、生命科学、医学等领域的学术进展与科研前沿，提供专业与深度的内容。公众号菜单还提供“期刊浏览”等强大功能，覆盖各领域上万种期刊的新近论文，支持个性化浏览。

内容 19833

粉丝 0

X-MOL资讯 “X-MOL资讯”隶属于X-MOL学术平台（官网x-mol.com），关注化学、材料、生命科学、医学等领域的学术进展与科研前沿，提供专业与深度的内容。公众号菜单还提供“期刊浏览”等强大功能，覆盖各领域上万种期刊的新近论文，支持个性化浏览。

总阅读11.7k

粉丝0

内容19.8k