【有机】武汉大学陆庆全课题组Angew：通过不对称配对电解策略实现磺酰亚胺对映选择性烷基化- 大数跨境

【有机】武汉大学陆庆全课题组Angew：通过不对称配对电解策略实现磺酰亚胺对映选择性烷基化

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2024-07-15

导读：武汉大学高等研究院陆庆全课题组提出了利用配对电解策略，通过阳极氧化活化C(sp3)-H键形成苄基自由基，同时将阴极还原与手性路易斯酸催化相结合，两种自由基中间体经过高效的不对称交叉偶联以高对映选择性实

不对称电合成的潜力巨大，但是电解中产生的自由基等高活性中间体以及极性电合成体系与不对称催化体系的相容性使不对称电合成难以实现。到目前为止，所报道的不对称电合成体系几乎全部采用单电极反应，同时通过阴极析氢或牺牲阳极来确保反应体系电中性。相比之下，不对称配对电解同时活化两个电极上的反应物，在高原子经济性合成的基础上实现高对映选择性的控制十分具有挑战性。

近日，武汉大学高等研究院陆庆全课题组提出了利用配对电解策略，通过阳极氧化活化C(sp³)-H键形成苄基自由基，同时将阴极还原与手性路易斯酸催化相结合，两种自由基中间体经过高效的不对称交叉偶联以高对映选择性实现磺酰亚胺的不对称烷基化反应（图1）。相关研究成果在线发表于Angew. Chem. Int. Ed.。

图1. 不对称配对电解。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

实现这一策略的关键是选择合适的手性Lewis酸催化剂和精准地控制氧化还原电位/电流。作者在反应条件优化中主要着眼于不同的Lewis酸、配体、电流等，最后在0.4 mA条件下使用Ni(acac)₂/L7反应能以75%的收率和94%的ee值得到目标交叉偶联产物（图2）。

图2. 反应条件优化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在最优条件的基础上，作者对底物的兼容性进行了研究（图3）。在芳香环上具有富电子或贫电子取代基的各种磺酰亚胺化合物（4-15）均适用于该反应，不同的对甲基苯酚衍生物也可以以中等至优异的收率和良好的对映选择性得到目标产物（19-32）。值得注意的是，像萘或噻吩（31和32）等容易被氧化分解的取代基，在这个体系中也可以实现官能团的兼容。进一步的兼容性验证证明了该反应具有广泛的官能团兼容性。毫摩尔级放大实验以80%的收率和95%的ee值得到了目标产物，并且可以进行进一步的多样性转化（图3）。

图3. 底物的范围及后续转化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

接着作者通过一系列实验进行了机理研究。首先，作者在标准条件下监测电解过程中的电极电压发现阳极氧化保持在大约0.35 V，阴极还原保持在大约−0.3 V，其中阴极还原电位对应磺酰亚胺的电还原（图4c）；但阳极氧化电位远低于直接氧化2,4,6-三甲基苯酚（图4b）所需的电位。进一步的循环伏安研究发现，在1a和2a混合后会出现一个新的氧化峰，其氧化电位远低于2,4,6-三甲基苯酚，对应于实时监测中的阳极电位。而在1a溶液中加入LHMDS后可以发现1a的氧化电位明显负移（图4e），这些结果说明通过2a在阴极还原原位生成的磺酰亚胺阴离子可能令1a去质子化，从而降低反应的氧化电位。

使用时间分辨电子顺磁共振（EPR）监测模板反应的电解过程发现通电后可以观察到较强的自由基信号（图4f），该自由基信号与底物2a直接电解产生的自由基信号相同（图4g）。之后，直接电解1a并用DMPO捕获自由基，可以通过EPR实验观察到明显的自由基信号。数据拟合表明，DMPO捕获了O自由基和C自由基两种自由基（图4h）。电解开/关实验说明连续电解是反应的必要条件（图4i）。

图4. 机理研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

为了排除1a氧化成醌中间体进而发生反应的过程，作者制备了醌中间体1c并尝试反应，但是只能以12%的产率和8%的极低ee值得到目标产物（图5a），以镁片作为牺牲阳极，控制阴极电位电解也只能以14%的收率和10%的ee值得到目标产物36。因此醌类化合物可能并不是该反应中的关键中间体。另一方面，苄基三氟硼酸钾在电氧化条件下可以产生苄基自由基，在与磺酰亚胺反应时可以以38%的ee值和27%的产率的到目标产物（图5c），这也是自由基偶联过程的另一证据。此外，该体系也适用于具有六元环的其他磺酰亚胺（图5d）。

图5. 机理研究与其他应用。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

实验发现产物的ee值随着电流密度的增加而降低（图6）。这表明通过适当的电流来调节阴阳极的反应速率对于反应的高对映选择性至关重要。

图6. 反应对映选择性与电流强度的关系。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

基于上述结果，作者提出了一种可能的机理（图7）。首先，磺酰亚胺与手性路易斯酸配位后在阴极还原形成自由基物种A。酚氧阴离子D在阳极单电子氧化后共振产生苄基自由基E，之后自由基交叉偶联形成中间体B，该中间体可以令三甲酚中酚羟基去质子化形成酚氧阴离子和中间体C，最后通过配体交换释放目标产物。

图7. 可能的反应机理。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

小结

武汉大学高等研究院陆庆全课题组首次基于不对称配对电解策略，报道了一种通过C(sp³)-H活化实现磺酰亚胺对映选择性烷基化的反应，合成了一系列具有四取代碳立体中心的手性胺产物，具有良好的立体选择性(高达96% ee)。机理研究表明，阴极还原生成Lewis酸络合的自由基中间体与阳极氧化生成的苄基自由基对映选择性反应生成目标产物。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Asymmetric Paired Electrolysis: Enantioselective Alkylation of Sulfonylimines via C(sp³)–H Functionalization

Yongsheng Tao, Wan Ma, Rui Sun, Cheng Huang, Qingquan Lu

Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202409222

陆庆全教授简介

陆庆全博士，武汉大学高等研究院教授，博士生导师。2011年于中国科学技术大学获硕士学位（导师：王官武教授）；2014年于武汉大学获博士学位（导师：雷爱文教授）。之后在德国明斯特大学（合作导师：Prof. Frank Glorius）和美国圣路易斯华盛顿大学（合作导师：Prof. Kevin D. Moeller）从事博士后研究工作。自2019年5月加入武汉大学高等研究院以来，以通讯作者在Nat. Synth., Nat. Catal., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Cent. Sci., Nat. Commun.等国际著名学术刊物发表论文十余篇。课题组求贤若渴，热烈欢迎有科研理想者加入武汉大学高等研究院陆庆全课题组 (http://qingquanlu.whu.edu.cn/)，一起求知成才……推免/统考研究生、博士生、博士后、特聘研究员/副研究员以及科研助理，总有一款值得你拥有……

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