【有机】华中师大徐浩Angew：双功能电催化剂助力手性合成- 大数跨境

X-MOL资讯

2024-07-17

导读：华中师范大学徐浩教授团队成功地开发出一类新型双功能手性电催化剂，并将其应用于4-取代酚与醛的不对称交叉脱氢偶联反应中。

双功能催化模式广泛应用于有机合成中，目前已开发出具有不同反应机制的双功能手性催化剂。经典的双功能手性催化剂中含有多个酸碱基团，如手性磷酸、手性胺-硫脲等，通过共价键或非共价键作用可以高效地与多个底物结合，从而在更小的分子尺度内以更高的反应效率和立体选择性实现手性调控。随着光化学不对称催化的发展，将双功能催化的概念和光催化领域结合，进一步开拓了双功能催化剂在单电子反应中的应用范围。例如，2017年，肖文精教授课题组成功开发出一类双功能光催化剂，实现了光镍协同催化的不对称氧化反应，该类双功能催化剂的特点在于将光催化剂连接在手性催化剂上，可以更好地促进激发态物种在分子内尺度上发生反应，从而提高反应效率。

通过国内外化学家们的共同努力，电催化不对称合成的研究已有一些成功的案例，但是该领域目前仍面临诸多挑战，其中存在的一个重要问题是手性催化体系和电化学条件的不兼容性。相对于传统化学反应，许多“优势”手性催化剂在电化学体系中较难稳定存在或者失去活性，适用于电化学合成的手性催化剂非常缺乏。因此，亟待开发新型双功能手性催化剂，来实现不对称电催化反应。

图1. 双功能催化模式及双功能手性电催化剂的设计

近日，华中师范大学徐浩教授团队成功地开发出一类新型双功能手性电催化剂，并将其应用于4-取代酚与醛的不对称交叉脱氢偶联反应中。作者巧妙地将电化学redox媒介和手性二级胺通过空间上的合理组装，合成得到一类新型双功能手性电催化剂，能够实现有机催化与电催化循环同步进行、互不干扰，不仅显著提升反应效率和立体选择性，还极大地拓展了底物适用范围。验证了该类双功能手性催化剂具有明显的优势，相信该设计理念将在电化学合成领域得到进一步推广与应用。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，博士生何劲宇和朱翠菊副研究员为共同第一作者。

首先作者以2,6-二甲基-4-苄基苯酚1a和苯丙醛2a作为标准底物，尝试在电化学条件下实现交叉偶联产物3aa的构建，首先尝试传统催化剂cat 1和cat 2, 发现OTMS取代的催化剂cat 2可以以优异的立体选择性得到目标产物，但是反应产率较低，进一步筛选电化学媒介，发现三级胺N-甲基哌啶可以一定程度提升反应产率，因此作者考虑将三级胺接入手性催化剂是否可以进一步提升反应效率和立体选择性，首先将N-乙基哌啶接入吡咯环C4位 (cat 3)，发现产率确实有进一步的提升，但非对映选择性较低，继续尝试改造催化剂，发现将哌啶接入C2位时 (cat 4) 反应效率进一步提升，且能够保持优异的立体选择性，考虑C4位位阻基团会影响反应的立体选择性，因此筛选不同硅基 (cat 5-8)，发现OTIPS作为位阻基团效果最好，进一步筛选三级胺媒介发现，不同类型和不同链长取代基对反应影响都较大 (cat 9-13)，最后确定cat 9作为最佳的双功能催化剂。

图2. 反应条件筛选

在最优反应条件下，作者考察底物的普适性，首先是对酚类底物的拓展，发现当酚对位取代苄基的苯环上带有不同取代基时，能够以中等到优秀的产率和优异的立体选择性得到目标产物 (3ab-3ai)，对于不同的芳环和芳杂环都能顺利得到相应产物 (3aj-3ak)，不稳定的均三甲基酚在低温条件下也能得到目标产物 (3al)。接下来对酚环上的取代基进行筛选，对于吸电子基取代的底物，反应会经历较活泼的醌中间体，传统方法也无法制备，但在该电化学条件下可以顺利的得到目标产物 (3am)，一系列芳环取代的酚底物也能以优异的立体选择性得到目标产物 (3ap-3at)。

图3. 酚类底物拓展

随后作者对醛类底物进行拓展，对于不同芳基取代的脂肪醛均能以良好的产率和优异的立体选择性得到目标产物 (3ba-3be)，对于带有烯烃和卤素的底物也可以在该体系中兼容 (3bf-3bg，3bj-3bk)。接下来作者也尝试拓展一些药物及生物活性分子衍生物，进一步体现该反应在医药合成中的应用前景 (3bl-3bo)。

图4. 醛类底物拓展

为了进一步体现该产物的应用价值，作者接下来对产物3aa进行克量级实验和转化研究，该产物可以顺利地实现克量级合成，且立体选择性能够保持。接下来作者尝试将3aa和不同药物分子羧酸实现缩合反应，利用BF₃·Et₂O可以实现Friedel-Crafts反应制备手性茚衍生物6，产物中的醛也可以顺利地转化为醇7和烯烃8，且仍保持优异的对映选择性。

图5. 克量级实验和转化反应

接下来作者也对该反应进行传统氧化实验对比，通过对比多种传统氧化剂发现，只有在电化学条件下可以得到最优产率和立体选择性，从而进一步体现该反应的优势。接下来对催化剂进行对比实验发现，将三级胺和手性催化剂分开时，反应产率和立体选择性都明显降低，这一实验进一步体现了双功能催化剂的优势。

图6. 氧化剂对比实验和催化剂对比实验

接着作者对反应机理进行深入研究，首先是对反应中间体的研究，通过在标准反应条件下单独电氧化酚1a可以得到对亚甲基苯醌中间体 (p-QM) 9和HFIP取代的产物10 (图7a)，作者接着使用9和醛2a在标准反应条件下进行直接的不对称反应 (图7b)，所得产物的结果和电化学一致，该结果充分说明反应经历了醌中间体，接下来作者通过预先制备手性烯胺中间体，再将此中间体在电化学条件下和酚反应 (图7c)，也能以高立体选择性得到目标产物，说明该反应经历烯胺中间体过程。作者通过对比实验发现HFIP对该反应的效率起到极其重要的作用(图7d)，通过核磁滴定实验可以看出，HFIP可以很好地活化p-QM中间体(图7e)，进一步通过KIE实验说明该反应的决速步不是苄基C-H键断裂 (图7f)，因此推测反应历程是酚环首先发生电氧化。接下来作者通过CV图 (图7g) 证明了当底物酚1a和催化剂cat 9混合时，会出现一个新的氧化峰 (E_p_{, oxi} = 0.70 V vs. Ag/AgCl)，这进一步说明所设计的双功能催化剂可以促进酚的电氧化过程，并进一步提高反应效率。

图7. 机理探究和反应机理的提出

基于以上机理验证实验，作者提出反应可能的机理：首先双功能催化剂cat 9在阳极发生电氧化得到相应的自由基阳离子中间体，随后和多取代酚发生SET过程，从而实现酚氧化为醌，同时cat 9和醛缩合生成手性烯胺中间体IV, 在HFIP的活化作用下，p-QM中间体和IV发生不对称亲核加成反应，水解得到最终产物。

总结

作者报道了新型的可应用于电化学不对称合成的双功能手性催化剂，该双功能催化剂可以显著提升反应的效率和立体选择性，且能够实现底物范围广、官能团兼容性好、反应条件简单等优点。通过对比实验也进一步体现了该类催化剂的优势。作者也对该反应进行一系列机理验证，通过验证实验和¹H NMR对反应机制提供依据。

该研究得到国家自然科学基金、光能利用与减污降碳教育部工程研究中心的大力支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Bifunctional Chiral Electrocatalysts Enable Enantioselective α-Alkylation of Aldehydes

Jin-Yu He,⁺ Cuiju Zhu,⁺ Wen-Xi Duan, Ling-Xuan Kong, Wei-Feng Qian, Na-Na Wang, Yan-Zhao Wang, Zhi-Yong Fan, Xin-Ying Qiao, and Hao Xu*

Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202401355

导师介绍

徐浩

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