【有机】上海交通大学/上海有机所丁奎岭团队JACS：Ni/SKP催化共轭二烯的不对称氢胺化反应- 大数跨境

【有机】上海交通大学/上海有机所丁奎岭团队JACS：Ni/SKP催化共轭二烯的不对称氢胺化反应

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2024-07-11

导读：丁奎岭团队利用“极性反转”的策略，即选用亲电性的羟胺酯作为胺源（图1d），同时使用本组发展的手性双膦配体SKP，首次实现了镍催化共轭二烯的1,4-选择性不对称氢胺化反应，为手性烯丙基胺的合成提供了简洁

手性胺结构作为一类重要的结构单元，广泛存在于药物和生物活性分子中。共轭二烯是常见的分子砌块之一，其氢胺化反应是合成烯丙基胺的重要方式。尽管共轭二烯具有多个反应位点，过渡金属催化共轭二烯的不对称氢胺化反应可能生成多种产物，但到目前为止得到的均是3,4-选择性加成的产物。因此，如何实现共轭二烯的1,4-选择性不对称氢胺化反应仍是挑战性的难题。

上海交通大学/中国科学院上海有机化学研究所丁奎岭团队一直致力于新型手性配体的设计与合成，所研发的手性芳香螺缩酮骨架配体SKP已在Pd、Cu、Rh、Au、Ni等过渡金属催化的不对称反应中展现了优秀的催化活性 (Acc. Chem. Res. 2021, 54, 668−684)。近日，丁奎岭团队利用“极性反转”的策略，即选用亲电性的羟胺酯作为胺源（图1d），同时使用本组发展的手性双膦配体SKP，首次实现了镍催化共轭二烯的1,4-选择性不对称氢胺化反应，为手性烯丙基胺的合成提供了简洁高效的新策略（图1e）。

图1. 过渡金属催化共轭二烯的不对称氢胺化反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

图2. 反应配体考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

通过配体考察，作者发现当使用苯基取代的配体L16 (S,S,S)-Ph-SKP时，苯基丁二烯与羟胺酯反应以92% yield, 31:1 rr, 95% ee得到目标产物3a（图2）。经过系统的条件考察，确定了该反应的最优条件。随后对作为胺源的苯甲酰羟胺酯类试剂的反应普适性进行考察，常见的环状胺、烷基胺类以及哌嗪类衍生的羟胺酯都能与共轭二烯顺利反应，以良好到优秀的产率 (58%-96% yield)，优秀的区域选择性 (>18:1 rr) 和对映选择性 (92%-98% ee) 得到相应的1,4-选择性氢胺化产物（图3）。

图3. 羟胺酯类底物考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

随后，作者对共轭二烯类底物的普适性进行了考察（图4）。可以看出，对于末端单芳基取代共轭二烯的反应，在相应芳环上对位、邻位或间位带有不同单一取代基的底物，如烷基、TMS、卤素、芳基、甲氧基、三氟甲基等，均能与羟胺脂2a顺利反应。此外，芳基上带有双取代基团以及各种芳香杂环取代的二烯底物在反应中也表现优异，展现了该方法优秀的官能团容忍性。

图4. 共轭二烯类底物考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

随后作者通过对一些药物分子的衍生化、低浓度 (1.0 mol%) 催化剂下的克级反应、手性烯丙基胺后转化以及简单1,3-丁二烯的应用，进一步展现了该方法的合成应用潜力（图5）。

图5. 合成应用。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

最后作者通过氘代标记实验、自由基捕获实验、非线性效应的考察、反应动力学等研究，对该反应的历程进行了实验探索（图6）。作者也对反应机理进行了密度泛函理论（DFT）计算（图7a），计算结果表明镍氢插入步骤为不可逆手性控制步骤，而芳基对烯丙基镍中间的稳定作用影响着反应的区域选择性。基于以上实验和计算研究结果，作者提出了可能的催化循环（图7c）。首先Ni-H与共轭二烯络合并发生了不可逆的插入生成烯丙基中间体II，随后再与N-O胺化试剂发生氧化加成得到中间体III，最后发生还原消除得到氢胺化产物P以及镍中间体IV，后者在硅氢试剂和碱添加剂的作用下再生镍氢催化剂物种I，从而完成整个催化循环。

图6. 反应机理探究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

图7. 理论计算。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

综上所述，作者通过使用本组开发的手性双膦配体SKP，首次实现了镍催化共轭二烯的1,4-选择性加成的不对称氢胺化反应。结果表明双膦配体SKP在反应活性和不对称诱导方面的效果远远优于其他所考察的配体，以中等到优秀的收率 (46%-96% yields)、良好到优秀的对映选择性 (up to 99% ee) 和优秀的区域选择性 (up to 52:1 rr) 合成了一系列光学活性的烯丙基胺类衍生物。底物范围广泛且具有较好的官能团容忍性。双膦配体SKP的大张角、自适应结构特征为丰产金属催化的不对称方法学拓展更多化学空间。

该研究工作近期以全文的形式发表在J. Am. Chem. Soc.上。该项工作得到了科技部、国家自然科学基金委、国家重点研发计划和上海有机所金属有机化学国家重点实验室的大力资助。

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