【有机】有机催化亚甲基联苯醌的不对称1,12-共轭加成反应- 大数跨境

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【有机】有机催化亚甲基联苯醌的不对称1,12-共轭加成反应

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2024-05-17

导读：青岛大学李文军、南方科技大学余沛源和李鹏飞合作发展了一种基于亚甲基联苯醌（4,4'-BQMs）中间体的不对称1,12-共轭加成，实现了4-(4'-羟基苯基)苄醇的不对称亲电烷基化反应，并为有机催化不对

近年来，手性磷酸或其同类催化邻亚甲基醌（o-QMs）或对亚甲基醌（p-QMs）的不对称共轭加成反应实现了α-官能团化醇的立体选择性亲电烷基化反应，为构建复杂手性分子提供了新策略（图1A）。

图1. α-官能团化醇的反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

然而，有机催化亚甲基和羰基镶嵌在不同芳环的亚甲基醌中间体的不对称反应报道非常少，目前仅有8-亚甲基-2-萘醌（2-Nap-Q-8-Ms）和6-亚甲基-2-萘醌（2-Nap-Q-6-Ms）两例（图1B）。主要原因在于：1）由相应的α-官能团化醇在温和的条件下原位脱水形成亚甲基和羰基镶嵌在不同芳环的亚甲基醌中间体比较困难；2）随着亚甲基和碳基之间距离的增加，控制反应的化学区域选择性和立体选择性的难度大幅度增加；特别是，远程控制立体选择性颇具挑战性。

光照下，联芳基前体可以高效生成亚甲基联苯醌，而此中间体通常难以通过热化学而形成。开发相应的α-官能团化醇，使之在酸性条件下原位生成亚甲基联苯醌、继而发生远程控制的立体选择性反应将会丰富亚甲基醌的种类、进一步充实亚甲基醌化学的内容（图1C）。

在前期工作基础上（Org. Lett. 2019, 21, 503; Org. Lett. 2019, 21, 7415; Org. Chem. Front., 2020, 7, 3446; Org. Chem. Front., 2021, 8, 3469; Org. Lett. 2022, 24, 4914; Org. Chem. Front., 2023, 10, 3662; Adv. Synth. Catal. 2024, 366, 1078），结合对α-(4-(4-羟基苯基)苯基)炔丙醇模型反应中脱水能垒以及芳香性变化的理论计算（图1D），青岛大学李文军、南方科技大学余沛源和李鹏飞合作发展了一种基于亚甲基联苯醌（4,4'-BQMs）中间体的不对称1,12-共轭加成，实现了4-(4'-羟基苯基)苄醇的不对称亲电烷基化反应，并为有机催化不对称构建轴手性四取代联烯提供了新思路（图1E）。

作者通过筛选手性磷酸、优化反应条件进而确定了最佳反应条件，并在最佳条件下考察了4-(4'-羟基苯基)苄醇和吲哚-2-羧酸酯两类底物的适用范围。结果表明该带有不同类型、不同位置取代基的4-(4'-羟基苯基)苄醇和吲哚-2-羧酸酯都能以良好的收率和立体选择性转化为目标产物（图2-3）。

图2. 4-(4'-羟基苯基)苄醇的底物适用范围。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

图3. 吲哚-2-羧酸酯的底物适用范围。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

此外，作者还采用密度泛函理论（DFT）计算对可能的反应机理进行了研究（图4）。结合控制实验表明反应的控速步骤并不只是α-官能团化醇原位脱水这一步，而是涉及到亚甲基联苯醌中间体、催化剂和吲哚-2-羧酸酯。反应的立体选择性起源于亲核试剂对亚甲基联苯醌中间体的不对称1,12-共轭加成过渡态中的一系列氢键作用；特别地，不同于经典的手性磷酸“双氢键”催化模式（手性磷酸与亚甲基醌的碳基存在氢键作用），该反应中手性磷酸以新的氢键模式控制亲核试剂对亚甲基联苯醌中间体的加成反应。

图4. 密度泛函理论（DFT）计算。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

综上所述，作者成功发展了α-(4-(4-羟基苯基)苯基)炔丙醇作为α-官能团化醇、并实现了基于亚甲基联苯醌中间体的有机催化不对称1,12-共轭加成反应，高效、高对映选择性地合成了一系列轴手性四取代联烯。该策略不仅丰富了α-官能团化醇的官能团种类，而且将不对称共轭加成反应拓展到了立体选择性1,12-共轭加成反应。相关的研究成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.。

青岛大学李文军课题组硕士生王兴是第一作者，南方科技大学余沛源课题组博士生沈柏名和李鹏飞课题组博士生刘美文是共同第一作者。李文军、余沛源、李鹏飞为论文共同通讯作者。该工作得到了青年泰山学者项目、山东省自然科学基金、深圳市科技创新委员会、广东省创新计划、广东省催化重点实验室、深圳市高校稳定支持项目以及国家自然科学基金的资助。

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