【有机】CH–π非共价相互作用促进碳氢键活化反应- 大数跨境

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2024-05-09

导读：日本理化学研究所（RIKEN）环境资源科学研究中心（CSRS）的Laurean Ilies和浅子壮美（Sobi Asako）课题组，设想通过CH–π 相互作用活化芳环的π电子，从而达到促进芳环上C–H

非共价相互作用普遍存在于自然界，在晶体化学、超分子化学、有机化学、催化化学等领域，被化学家广泛应用于分子识别、反应性或选择性调控等。在各类非共价相互作用中，CH–π 被认为是最弱的相互作用之一，然而C–H键和 π 电子却都是有机化合物的最基本组成部分。目前，CH–π 相互作用主要应用于热力学稳定分子体系等，却很少被用于稳定催化反应的中间体或过渡态。同时，CH–π 参与稳定中间体或过渡态的证据也仅限于计算分析，其实验性证据却鲜有报道。近年来，利用CH–π 相互作用来协助碳氢键活化反应受到关注，比较常见的报道主要利用底物（C–H）与配体（π）之间的CH–π 相互作用来实现底物的位置/手性选择性C–H键切断（图1a左），而通过配体（C–H）与底物（π）之间的CH–π 相互作用直接活化底物的C–H键却仅有2015年Masaev等人的一例报道（ACS Catal. 2015, 5, 830–840. 图1a右）。

过渡金属催化碳氢硼化反应是合成芳基硼化合物的直接高效手段。其中，通过二联吡啶类双氮配体与Ir催化的反应最为常见。近年来，科学家们不断开发各种配体（图1b），实现了高效的碳氢硼化反应。然而，当富电子芳环作为底物时，依然存在需要高温、难与低活性的HBpin反应等限制。

来自日本理化学研究所（RIKEN）环境资源科学研究中心（CSRS）的Laurean Ilies和浅子壮美（Sobi Asako）课题组，设想通过CH–π 相互作用活化芳环的π电子，从而达到促进芳环上C–H键活化的目的。通过对配体结构的设计与调整，最终发现利用螺环二联吡啶配体SpiroBpy中芴环上的C–H键与底物芳环的 π 电子产生非共价相互作用，可以有效加速富电子芳环的碳氢键活化反应，尤其是碳氢键活化步骤（图1a右灰色框）。利用SpiroBpy配体，可使富电子芳环底物在较温和条件下与低活性的HBpin进行反应，以较高产率得到芳基硼产物，而常用的叔丁基二联吡啶（dtbpy）和四甲基邻菲啰啉（tmphen）则无法实现高效转化（图1c）。同时，作者还通过密度泛函理论（DFT）计算以及实际合成氘代配体并进行动力学同位素效应（Ligand Kinetic Isotope Effect）实验的手法，验证了SpiroBpy配体结构中芴环上C–H键在反应过程中的参与。相关研究成果近期发表在Nature Communications 上。

图1. 过渡金属催化反应中的CH–π 相互作用。图片来源：Nat. Commun.

如图2所示，通过对代表性配体结构的调控，作者发现无取代的SpiroBpy配体的加速效果最明显，这符合作者关于CH–π 相互作用设想，即增加配体的立体位阻将阻碍加速效果。而没有芴环结构的配体L1则与dtbpy结果相似。配体L2虽然可以与芳环底物产生一定的CH–π 相互作用，但由于不具备SpiroBpy的刚性特征，相互作用效果较弱，因此加速效果不如SpiroBpy配体。

图2. 配体效果与反应条件筛选。图片来源：Nat. Commun.

随后，作者利用SpiroBpy配体，在较温和的条件下，探讨了HBpin与各种芳环底物的碳氢硼化反应，并同常用的dtbpy和tmphen配体做了对比（图3）。作者主要测试了大量富电子芳环底物，发现SpiroBpy配体具有更好的普适性，无论是甲氧基、芳基、烷基、氨基等取代的芳环底物，均能以较高产率得到相应的芳基硼产物，而dtbpy和tmphen配体则无法在相同的温和条件下得到高产率（2a–q）。尤其是非常富电子的苯二胺类化合物，利用SpiroBpy配体依然可以以高产率得到相应产物（2m–p）。不仅是富电子底物，对电子中性（2r–w）和缺电子芳环底物（2x），SpiroBpy配体依然表现优异。作者还将SpiroBpy配体应用于药物或生物活性相关分子的硼化反应中，均可在克级以高产率得到相应产物（4a–c）。

图3. 底物拓展。图片来源：Nat. Commun.

最后，作者对SpiroBpy配体对反应的加速效果以及设想的CH–π 相互作用的关联性进行了机理研究。通过DFT计算和NCI plot（非共价相互作用）分析，均揭示了SpiroBpy配体结构中芴环上的C–H键和芳环底物中 π 电子存在相互作用，并表明该CH–π 相互作用有效降低了碳氢键活化步骤的能级壁垒（图4）。为了让结果更具说服力，作者着眼于通过实验证明CH–π 相互作用在反应过程中的参与。作者合成了氘代配体SpiroBpy-d₈，并在三个不同的反应温度（70 °C、80 °C、90 °C）进行了该反应的动力学实验（图5）。其结果揭示了“反向的配体动力学同位素效应（Inverse Kinetic Isotope Effect）”，即氘代配体SpiroBpy-d₈比普通SpiroBpy配体加速效果更明显。该结果清晰表明了SpiroBpy配体结构中芴环上C–H键参与了反应决速步骤中关键中间体的形成。最后，作者还进行了艾林方程（Eyring analysis）的计算，推测出普通SpiroBpy配体对反应的焓变更有利，而氘代配体SpiroBpy-d₈对反应的熵变更有利，符合动力学同位素效应实验结果。

图4. 计算机理研究。图片来源：Nat. Commun.

图5. 配体动力学同位素效应。图片来源：Nat. Commun.

小结

日本理化学研究所（RIKEN）环境资源科学研究中心（CSRS）的Laurean Ilies和浅子壮美（Sobi Asako）课题组通过配体与芳环底物之间的CH–π 相互作用，成功开发了螺环二联吡啶配体SpiroBpy可以在温和条件下有效加速富电子芳环的碳氢键活化反应。同时，通过DFT计算以及合成氘代配体并进行配体动力学同位素效应实验，最终证明配体中C–H键与底物芳环的 π 电子的非共价相互作用参与反应决速步骤中关键中间体的形成。通过实验证明非共价相互作用参与反应中间体相当困难，相关报道也十分罕见，机理研究部分成为本研究中的亮点。相关研究成果近期发表在Nature Communications 上，本文的第一作者为来自中国的金玉树（Yushu Jin）博士，目前于日本东京理科大学任助理教授职务。

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