【有机】北京大学JACS：卡宾助力芳环开环- 大数跨境

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2024-05-10

导读：北京大学焦宁教授课题组与中国科学院上海有机化学研究所薛小松研究员、加州大学洛杉矶分校的K. N. Houk教授团队合作，利用“卡宾-叠氮”关键中间体克服了动力学和热力学障碍，实现了芳环不饱和度释放合成

合成化学的核心任务是创造新的物质。自1865年，苯的“凯库勒式”芳香性结构被提出以来，芳烃化学已成为现代化工产业的重要支柱，但是传统的芳烃转化反应集中于碳氢键的官能团化（例如傅克反应）和去芳构化反应，苯环的去芳构化碳碳键断裂开环转化至今都很少被研究，其涉及的挑战性主要包括1）苯环的芳香性使其结构稳定，有显著的共振稳定化能；2）苯环的碳碳双键键能高达147 kcal/mol；3）芳香环周围活泼的碳氢键导致其碳碳键断裂选择性难以控制（图1a）。

如果苯环的不饱和键能被选择性地切割，将为制备高附加值的不饱和共轭骨架提供一种简单有效的方法。尽管这是一项艰巨的挑战，但在过去的一个世纪里，科学家们一直在坚持不懈地努力探索苯环开环方法。北京大学的焦宁教授课题组最近实现了铜催化苯胺的开环氮化反应构建己二烯二腈（Nature 2021, 597, 64-69，点击阅读详细），该反应经历了关键的铜-双氮宾中间体。

卡宾作为一种易制备和高活性的中间体，广泛应用于碳碳键断裂转化反应，例如Buchner反应和对吡咯、吲哚等的骨架编辑反应（图1b）。在这种背景下，如果能利用卡宾-氮宾实现苯环不饱和度释放开环，将避免-CN或-COOH等基团封端，获得在有机光电材料领域应用广泛的更大共轭体系产物，这无疑会对芳环开环反应甚至合成化学产生深远影响。

近日，北京大学焦宁教授课题组与中国科学院上海有机化学研究所薛小松研究员、加州大学洛杉矶分校的K. N. Houk教授团队合作，发展了一种新颖的卡宾辅助苯环开环策略，利用“卡宾-叠氮”关键中间体克服了动力学和热力学障碍，实现了芳环不饱和度释放合成氰基二烯炔骨架分子（图1c）。重氮或非重氮卡宾前体均能通过级联活化过程有效地引发开环反应，DFT计算和相关机理实验证实了该反应经历了2-氮宾吲唑中间体。值得注意的是，与氧和氮相比，四价的碳可以连接更多的基团，因此实现了扩展的共轭体系合成。这一成果证明了芳环不饱和度释放可以作为构建扩展共轭体系的通用策略。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc.上，焦宁课题组19级博士生程增瑞、上海有机化学研究所22级硕士生许浩然为本文共同第一作者，加州大学洛杉矶分校的K. N. Houk教授、上海有机所薛小松研究员与焦宁教授为该工作的共同通讯作者。

图1. 卡宾助力芳环开环

作为原理验证研究，作者首先选择以（2-叠氮苯基）（苯基）甲酮（1）为模板底物，该原料很容易由市售的2-氨基二苯甲酮（2）以几乎定量的产率制备。作者利用腙中间体3进行了大量条件筛选，发现碱（^tBuONa）的选择对该反应至关重要，并以对甲苯磺酰胺肼（TosNHNH₂）为活化试剂，三氟乙酸（TFA）为缩合催化剂，氯苯为溶剂，可以在两步一锅的条件下以71%的分离产率得到（2Z，4Z）-7-苯基庚-2,4-二烯-6-炔腈（4），同时产生副产物2-氨基二苯甲酮（2）（图2a）。化合物5和6在标准条件下都没有反应产生开环产物，排除了这些中间体参与该转化，而重氮-叠氮化合物7在甲苯中加热时，以40%的产率获得开环产物8（图2b），这一结果表明重氮叠氮化物化合物可能是反应的中间体。

图2. 机理研究

为进一步探究反应机制，作者进行了密度泛函理论（DFT）计算，并提出了可能的反应机理。如图2c所示，磺酰腙很容易在碱存在下转化为单线态重氮叠氮中间体（¹Int 1），¹Int 1经历TosNa辅助的N₂解离，这可能被钠阳离子和重氮基团之间的阳离子-偶极相互作用或静电效应而促进，从而形成单线态卡宾-叠氮化物（¹Int 2）。这一步N₂离解能垒很高（25.4 kcal/mol），被确定为决速步。然后，¹Int 2通过最小能量交叉点（MECP1）转化为更稳定的三重态卡宾-叠氮中间体（³Int 2），随后环化产生三重态2-氮宾吲唑（³Int 3），然后通过MECP2转化为单重态2-氮宾吲唑。单重态2-氮宾吲唑（¹Int 3）的协同裂解通过过渡态（¹TS 3）进行，释放另一分子N₂并发生C-C键断裂，生成最终产物。同时，与五元2-氮宾吲唑（³Int 3）的形成相比，从中间体³Int 2形成三重态的4-苯基苯并-1,2,3-三嗪（³6）在动力学上是不利的，4-苯基苯并-1，2，3-三嗪（¹6）的裂解具有67.3 kcal/mol的高能垒，因此这种开环机制被排除。此外，作者合成了化合物9进行机理验证，使用（二乙酰氧碘）苯（PIDA）作为氧化剂，在原位将氨基转化为氮宾，可以分别以52%和20%产率得到产物4和6（图2d），这与计算结果非常吻合。

在最优条件下，作者考察了该反应的底物范围。如图3所示，该反应官能团兼容性良好，取代基的电性和位置对反应没有显著影响，可以以中等至良好的收率得到开环产物，单晶X射线衍射证实了产物36的非平面结构。除了苯基酮外，其他常芳基包括9，9-二甲基芴基（45）、2-萘基（46）、吡啶基（47）和噻吩基（48）也可以通过级联活化策略有效地转化为芳基或杂芳基取代的多共轭产物。该方法还可以对复杂分子进行后期修饰，如胆甾醇酯（51）、薄荷醇酯（52）和橙花醇酯（53）。此外，作者还研究了羰基上其他取代基的影响，化合物54和S56-58没有得到开环产物，但分别以67%和26%的产率生成了苯并三嗪55和58。

图3. 底物拓展

非常神奇的是，作者利用共轭烯炔酮作为非重氮卡宾前体实现了级联活化关环-开环反应，可以一步构建含有6个共轭单元呋喃取代的氰基二烯炔（图4）。该反应在各种取代基如卤素、甲基、苯基、乙酰基、三氟甲基、酯和氰基下显示出中等产率（60-72）。此外，在1,3-二酮上的对称和不对称取代都会产生所需的产物（73-77）。然而，当使用2-（（2-叠氮苯基）乙炔基）苯甲醛作为底物时，未得到产物78。这些结果为卡宾辅助芳烃开环机制提供了令人信服的证据。

图4. 非重氮卡宾辅助开环

为了证明该反应的实用性，作者设计合成了一系列叠氮化物取代的二苯甲酮衍生物，这些底物中的苯环可以像拉链一样被拉开，形成具有不同π-共轭取代基（41-44）和骨架的氰基二烯炔类复杂共轭分子（79-84），这类具有扩展共轭结构的有机化合物通常具有独特的物理和化学性质，在有机光电材料领域应用前景广阔（图3和图5）。

图5.芳环不饱和度释放构建复杂共轭分子

最后，作者进行了克级制备和产物衍生化（图6）。除了催化氢化到烷基腈外，反应生成的氰基二烯炔还可以保留共轭烯炔结构，将氰基高效地转化为伯胺（87）和伯酰胺（88-90）。利用镍催化的叠氮-炔烃环加成反应（Ni-AAC）可以制备共轭二烯取代的三唑（92a和92b）。

图6. 克级制备和产物衍生化转化

小结

研究团队提出了卡宾辅助开环新策略，阐明了卡宾-叠氮环化为2-氮宾吲唑关键中间体的反应机制，并用重氮和非重氮卡宾前体验证了反应可行性，将苯衍生物转化为高价值多共轭分子，避免了传统的合成，包括多步不饱和前体、较差的选择性控制和随后的过渡金属催化的交叉偶联反应。这一成果不仅拓展了卡宾化学的边界，还为今后探索芳香族化合物的新开环反应提供了新的思路。

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