【有机】上海交大林厚文课题组与浙大张治针课题组Green Chem：光氧化还原活性羧酸无催化剂脱羧氘化反应- 大数跨境

【有机】上海交大林厚文课题组与浙大张治针课题组Green Chem：光氧化还原活性羧酸无催化剂脱羧氘化反应

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2024-05-26

导读：上海交通大学林厚文教授课题组与浙江大学张治针课题组合作，开发了一种无金属参与的脱羧氘化方法。

上海交通大学林厚文教授课题组与浙江大学张治针课题组合作，开发了一种无金属参与的脱羧氘化方法。该方法通过定制设计的光还原活性酸（PAC），既作为反应物又作为催化剂，避免了采用金属光催化剂的需求。该方法展示了卓越的区域选择性和化学选择性，成功合成了多种氘代胺和烷烃，并实现了复杂肽、萜类和类固醇天然产物及其衍生物的氘代修饰。这一结果标志着光诱导自催化反应方法领域的重要进展。该研究成果发表在Green Chemistry 上。

氘标记在合成化学、药物化学和有机材料等多个领域中发挥着不可或缺的作用（图1a）。传统的离子策略依赖于氘代强酸或强碱，存在官能团耐受性差和化学选择性不受控的问题。近几十年来，过渡金属催化的氢/氘交换方法成为氘代反应的主要方法，但过渡金属催化剂通常存在成本高、合成困难及产生危险废物等问题（图1b）。在过去十年中，光催化单电子转移（SET）诱导的脱羧氘化反应取得了显著进展，但光催化剂通常包括稀有金属复合物或复杂合成的有机染料，限制了其在广泛工业过程中的应用。针对这些问题，作者通过将萘酰亚胺（NI）光敏砌块整合到羧酸分子中，使其具有多重功能，既作为保护基团也作为光敏基团，从而实现了精确的自催化脱羧氘化（图1c）。

图1. 氘代药物、活性产物及脱羧氘化反应。图片来源：Green Chem.

作者首先设计并合成了光氧化活性羧酸（PAC）1a和1b，并在可见光照射条件下成功获得了脱羧氘代产物，其氘含量超过90%（图3）。通过对光氧化活性羧酸1b进行理论计算，结果表明其在激发三重态状态下具有足够的氧化性，能够与其对应基态物种进行双分子电子转移，从而形成自由基阴离子[1b-Cs]^•-。密度泛函理论（DFT）预测显示，[1b-Cs]^•-中的自旋密度主要位于亚胺基团上（图2d），证明其电子转移倾向于缺乏电子的巯基自由基。

图2. 光物理化学性质研究。图片来源：Green Chem.

在进一步条件优化中，作者对硫醇、溶剂、碱以及光源等进行了筛选（图3）。其中，硫醇在转化中起到了关键作用，使用硫酚钠作为DAT催化剂显著提高了反应产率和氘的掺入。该结果归因于两方面：一是硫苯酚引入的氢原子减少，其次是PAC与苯硫酚钠形成的电子给体-受体（EDA）复合体，进一步增加了系统在可见光谱中的吸收，从而提高了反应的效率（图2b）。

图3. 反应条件的优化。图片来源：Green Chem.

该方法表现出良好的底物适应性。一系列α-氨基酸衍生底物以及烷基羧酸等均经历了高效的脱羧氘化反应。特别值得注意的是，对于具有多个羧基的底物，完全选择性地进行了脱羧氘化反应（2u、2v）。这种显著的选择性在其他方法中极具挑战性，显示出该方法的独特有效性。该方法还成功应用于二肽、五肽以及天然产物衍生物的选择性后期脱羧氘代修饰，氘掺入率超过95%（2w-2cc）。值得注意的是，萘-1,8-二羧酸基团在氘代产物合成中发挥了多方面的作用。它既作为光敏基，又是胺保护基。通过加入水合肼回流去除NDC基团，可以在保持完全氘掺入率的同时，获得较高产率的产物（图5B）。

图4. α-氨基酸衍生底物拓展。图片来源：Green Chem.

图5. 烷基羧酸底物拓展。图片来源：Green Chem.

作者进行了TEMPO捕获以及自由基钟等实验，证实了自由基机理（图6A），并通过丙烯腈捕获自由基，观察到了新的C-C键形成。为了验证自催化路径，作者进行了双分子交叉反应实验，使用PAC-1b和常规羧酸以等摩尔比进行反应（图6B）。非诺贝特酸以及萘普生的高效脱羧氘代，进一步证实了所提出的双分子自催化脱羧机制。最终，作者根据实验结果提出一个可能的反应机理（图7）。

图6. 反应机理研究。图片来源：Green Chem.

图7. 反应机理推测。图片来源：Green Chem.

综上，作者开发了一种创新的、绿色的、可持续的方法，利用定制设计的光氧化还原活性酸进行自催化脱羧氘化反应。该方法有效避免了过渡金属及有机光催化剂的使用，成功合成了多种氘代胺和氘代烷烃，并成功应用于复杂肽、萜类和类固醇天然产物的氘代修饰。同时，该方法表现出优秀的化学选择性，实现了对具有多个羧基分子的精准脱羧氘化。反应条件温和，展示了其在天然产物和药物后期官能化中的潜力，并进一步强调了其环保性质。

该工作通讯作者为上海交通大学林厚文教授、廖洪泽副研究员以及浙江大学张治针教授。浙江大学2021级博士研究生刘帅为该论文的第一作者。上述工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海高水平地方高校创新团队、山东省国家自然科学基金的支持（2022YFC2804100，22137006，81903499，SHSMUZDCX20212702，ZR2021ZD29）。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Catalyst-free decarboxylative deuteration using tailored photoredox-active carboxylic acids

Shuai Liu, Hongze Liao, Bin Chen, Tengyu Guo, Zhizhen Zhang and Houwen Lin

Green Chem., 2024, DOI: 10.1039/d4gc01134a

林厚文教授简介

上海交通大学长聘教授、博士生导师、教育部长江学者特聘教授、国家杰出青年科学基金获得者、国家重点研发计划首席科学家、上海市科技精英，担任上海交通大学临床药学院院长，上海交通大学海洋药物融合创新中心主任，医学院附属仁济医院药学部主任，，兼任中国生物化学与分子生物学会海洋专业分会理事长、中国药学会海洋药物专业委员会副主委等。主要研究海洋复杂共生体与微生物资源挖掘、活性分子的发现与生物合成、先导分子的全合成与结构修饰和先导分子的作用靶标与作用机制。

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张治针教授简介