【有机】山东大学张永强课题组JACS：双核钛催化自由基型环氧化合物动力学拆分- 大数跨境

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2024-05-07

导读：山东大学张永强课题组发展了双核钛催化的自由基动力学拆分反应，以此策略制备了具有合成挑战性的手性双取代环氧化物：顺式缩水甘油酯。

手性环氧化物的制备一直是不对称合成领域的研究重点。动力学拆分是合成手性化合物的重要手段，其基于手性催化剂对两个对映体原料不同反应速率实现反应性较低的对映体样品的手性富集，在手性化学品合成中有着广泛应用。Jacobsen提出的水解动力学拆分 (HKR) 是制备手性环氧化物的重要方法之一，其双金属催化的亲核开环机制具有优异的对映选择性，但对底物位阻敏感，限制了在多取代环氧化物拆分中的应用。相比之下，自由基型动力学拆分具有分步断键、成键的特点，对位阻较为兼容，有望解决大位阻环氧化物的手性拆分问题。然而，相关研究尚处于起步阶段。

近日，山东大学张永强课题组发展了双核钛催化的自由基动力学拆分反应，以此策略制备了具有合成挑战性的手性双取代环氧化物：顺式缩水甘油酯。该策略利用手性双核Salen-Ti催化剂对外消旋顺式缩水甘油酯优异的手性识别能力，通过自由基还原反应途径，实现了顺式缩水甘油酯的手性富集，同时得到了手性α-或β-羟基酯类化合物（图1）。该研究为手性双取代环氧化物的合成开辟了新的途径，具有重要理论意义和潜在应用价值。

图1. 自由基型环氧化合物动力学拆分。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

反应以Salen-Ti为催化剂、锌粉为还原剂、三丁基锡氢为氢原子转移试剂，在室温条件下，表现出良好的取代基及官能团兼容性。不同取代的烷基、芳基等底物均给出了优异的对映选择性（图2）。多种类型的酯基、酰胺、活性复杂分子衍生物等也能给出令人满意的结果。反应适用于克级规模，同时得到的近乎光学纯的顺式缩水甘油酯可方便衍生给出多种类型具有合成价值的化学结构（图3）。

图2. 底物范围。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

图3. 克级反应及应用研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

同时，作者对反应机理进行了研究：电子自旋共振实验和氘代实验证明了反应的自由基历程；二级动力学同位素效应验证了反应的决速步是环氧开环步骤；控制实验证明水的存在引发了双核催化剂的生成，且起催化作用的为单氧桥双核催化剂；正向非线性效应及动力学研究进一步证实了双核催化剂的形成（图4）。

图4. 反应机制研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

结合顺式及反式烷基取代底物与芳基取代底物的反应立体化学的结果，作者提出了可预测立体化学的反应模型，并通过顺式和反式1-苯基环氧丙烷的反应产物构型加以验证。结合这一立体化学预测模型，作者提出了可能的催化循环机制（图5）。

图5. 对映选择性预测模型及催化循环。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

综上，作者发展了双核钛催化的自由基型环氧化合物动力学拆分，通过对底物两种构型的特异性手性识别，成功合成了高对映选择性的手性缩水甘油酯。这一方法不仅适用于顺式环氧化物，而且对反式环氧化物也有良好的拆分效果，在相关天然产物及药物分子合成中具有潜在应用价值。

这一成果近期发表在J. Am. Chem. Soc.上。文章第一作者是课题组博士研究生李龙飞同学。该工作得到国家高层次青年人才项目、国家自然科学基金青年及面上项目、山东省自然科学基金面上项目、山东省泰山学者项目的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Dinuclear Titanium(III)-Catalyzed Radical-Type Kinetic Resolution of Epoxides for Enantioselective Synthesis of cis-Glycidic Esters

Longfei Li, Shuo Yang, Zhongyun Xu, Shengxiao Li, Jie Jiang, and Yong-Qiang Zhang

J. Am. Chem. Soc., 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c03346

研究团队简介

张永强教授/江杰副研究员研究团队自2019年成立以来，专注于钛自由基手性催化研究，现已开发几类新颖手性钛自由基催化剂，合成了若干具有合成挑战性的手性化学结构（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202214111、Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202309525、J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 21122-21131、J. Am. Chem. Soc. 2024, 10.1021/jacs.4c03346），并进一步应用于药物分子合成（Synthesis, 2023, 55, 2005-2010）。团队开发深手性环境(Salen)-Ti催化剂已实现商品化。上述研究工作得到国家高层次引进青年人才项目、国家自然科学基金青年及面上项目、山东省自然科学基金面上项目、山东省泰山学者工程、山东大学齐鲁青年学者、山东大学未来学者等项目的资助和支持。团队热忱欢迎对有机化学和药物化学感兴趣的博士生、博士后及科研助理加盟。

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