Nature：紫杉烷二萜的通用合成策略- 大数跨境

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2024-06-16

导读：德国康斯坦茨大学的Tanya Gaich教授课题组基于复杂分子骨架相互转化的多功能合成策略，发展了一种广泛且通用的途径来合成经典紫杉烷和环紫杉烷骨架（总步数：18-23、总产率：0.5%-2.7%）

科学家从植物中发现的众多药物里，紫杉醇（Taxol）一直以来都备受关注。一方面，发现历史超过半个世纪的紫杉醇仍然被认为是医药市场上最优秀的天然抗肿瘤药物之一，在临床上用于治疗乳腺癌、卵巢癌、肝癌、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、泌尿系统恶性肿瘤等；另一方面，这种四环二萜化合物含有高达11个立体手性中心，且高度氧化，其复杂而新奇的结构对合成化学家具有巨大的吸引力。与经典的紫杉烷相比，环紫杉烷（又称紫杉烷复合物）的生物活性仍未得到充分研究。事实上，当在体内和体外联合给药时，某些紫杉烷复合物表现出显著的多药耐药性（MDR）逆转活性，进而增强长春新碱的治疗效果。然而，紫杉烷二萜类化合物目前主要还是来源于红豆杉属植物，这些植物生长缓慢、资源有限并且目标化合物的含量极低，严重阻碍紫杉烷及其衍生物在医药领域的进一步研究，无论药效研究还是商业化生产都亟需可规模化的人工合成路线。有机合成化学家们从上个世纪八十年代开始探索紫杉醇的全合成，至今开发了多条路线，但是都没能够成为大量合成紫杉醇的替代方案。核心问题在于这些合成路线都比较长，难以实现规模化应用。

潘璐博士（左一）与Tanja Gaich教授（左三）等人发展了紫杉烷二萜的通用合成策略。图片来源：Gaich教授课题组

近日，德国康斯坦茨大学的Tanja Gaich教授课题组基于复杂分子骨架相互转化的多功能合成策略，发展了一种广泛且通用的途径来合成经典紫杉烷和环紫杉烷骨架（总步数：18-23、总产率：0.5%-2.7%），特别是从单个高级中间体9出发实现了taxinine K（2）、canataxapropellane（5）和dipropellane C（15）的全合成。值得一提的是，该策略并未涉及常见的仿生思路，而且通过立体电子控制和构象分析来协调多环骨架的相互转化。相关成果发表在Nature上，潘璐博士为第一作者为和共同通讯作者，Tanja Gaich教授为通讯作者。

图1. 紫杉烷二萜天然产物的分类。图片来源：Nature

如图1所示，作者对紫杉烷家族的结构特征进行了研究，发现环紫杉烷的结构复杂性和多样性源于4个跨环C-C键（即C3-C11、C14-C20、C4-C12和C12-C20），可以各种组合嵌入经典6/8/6紫杉烷骨架I中。根据环紫杉烷中跨环C-C键的数量和额外的立体中心，作者将分子复杂性依次排序为I、II+VII、VIII+IX和XI，其中骨架IX是迄今为止最复杂的同类物。随后，作者选择中间体9（可通过一系列周环反应快速组装且已用于canataxpropellane的全合成）充当“vantage point”中间体（图2A），这是因为化合物9不仅具有骨架IX中的三个跨环C-C键，而且含有目标结构的~85%立体中心、紫杉烷二萜的90%碳原子单元和大多数氧官能团。如图2B所示，利用最少的键断裂（type A-C）和C-C键构成（type D-F）反应的编排能够获得5种不同的紫杉烷骨架，包括经典的紫杉烷天然产物。

图2. 化学骨架改造与合成策略。图片来源: Nature

首先，作者从内酯8和二烯酮7出发，以两步、十克级规模合成中间体9（图2A）。随后，作者对骨架转化进行了研究（图3），发现9可通过四丁基氟化铵（TBAF）引发的逆羟醛反应断裂C14-C20键（type A），进而诱导环C从船式构象转变为椅式构象16，其C5-C6处二烯部分经选择性单还原以接近定量产率获得化合物17，接着在Birch条件下发生单电子转移还原（SET）断裂C4-C12键（type B）并获得单一构型中间体18（产率：95%），其中SET还原过程是由立体电子效应决定的（即π-C-O轨道与C4-C12单键σ-轨道的轨道重叠）。由于18中内酯单元的化学选择性转化均以失败告终，因此作者将化合物18还原为三醇19，再经甲磺酰化反应得到C2和C20位甲磺酰化的中间体20，其通过分子内去质子化原位消除C20位甲磺酸酯并得到所需的环外亚甲基21，21经草酸加热并随后用新戊酰氯保护C13-醇，以两步、76%的产率获得化合物22。有趣的是，作者意外发现在C8酮的存在下，先前安装的C2-甲磺酰基可被LDA选择性地去质子化并经原位乙酰化获得烯基磺内酯23，23被氰化钾亲核进攻以构建C8处季碳立体中心（24），进而实现C8、C3、C11和C15处四个连续季碳中心的构建。然后，中间体24经Raney-Ni还原、仿生转氨化反应、二氧化硒氧化、超氢化合物还原、bis-TBS保护、还原脱硫反应（构建C8-季碳立体中心的C19甲基）和C2-羟基保护便可获得相应的甲氧基甲基醚28。值得注意的是，大量实验结果表明化合物31中环B椅式构象控制的C3-C8键断裂是主要的副反应，但是在C5-C6引入额外的双键会引起构象变化，因此在32中以垂直方式排列轨道，进而避免了不期望的C3-C8键断裂，同时在脱硫过程中保持分子骨架不变，最终成功地在28的C8-季碳立体中心构建C19甲基。

图3. 合成第 I部分。图片来源: Nature

接下来，作者通过频哪醇偶联构建C9-C10键和trans-二醇及其立体化学（图4），具体而言：砌块28经TBAF脱保护和双Swern氧化生成二醛33，其中两个TBS基团的裂解诱导了环B的构象变化并拉近了两个醛之间的距离，进而为后续频哪醇偶联提供了先决条件。随后，作者用四氯化钛和锌处理二醛33即可获得所需的trans-二醇，再在TMSOTf和Ac₂O的作用下以70%的产率获得稳定的三乙酸酯34，其通过Schenck-ene反应（C5位引入羟基，35）、脱除TBS保护基、Swern氧化（36）和Luche选择性还原C5位酮四步转化便可获得12-epi-taxinine K（37）。随后，作者对37的C12位立体中心进行了翻转，即中间体38在三乙胺的作用下发生分子间去质子化得到中间体39，通过分子内质子化（C5-OH作用）获得taxinine K（2）所需的C12位立体中心（产率：70%），并通过X-射线衍射分析证实其结构。另外，作者以Taxinine K（2）为中心节点制备了6种天然产物，例如：1）用Burgess试剂处理taxinine K（2）以90%的产率转化为3α,11α-环紫杉烷NN-2（40）；2）Taxinine K（2）经肉桂酰化反应以85%的产率得到Taxuspine C（13），在光照下以62%的产率获得2,9,10-三乙酰基-5-[(Z)-肉桂酰基] phototaxicin II（41）。

图4. 合成第 II部分。图片来源: Nature

如图5所示，作者从taxinine K（2）出发，开发了两种不同的反应路线裂解C3-C11键（type C）以获得经典紫杉烷骨架I，具体而言：1）通过乙酰化反应以93%的产率将taxinine K（2）转化为taxinine L（12），在加热条件下引发retro-ene反应，进而以85%的产率获得经典紫杉烷骨架I（即Δ³⁽⁴⁾-taxinine H（11））；2）taxinine K（2）先区域选择性转化为烯醇硅醚42，再在MHAT反应条件下诱导C3-C11键断裂并得到经典紫杉烷骨架I的构建砌块44，其被单线态氧选择性氧化便可实现Δ³⁽⁴⁾-taxinine A（10）的全合成。值得注意的是，烯醇醚结构确保了42中（外亚甲基和烯醇醚）π键与C4-C12 σ-键在立体电子上的平行排列，并通过43中烯丙基自由基的稳定作用增加了热力学驱动力。总之，retro-ene反应和MHAT自由基裂解实现了环紫杉烷到经典紫杉烷的前所未有的转变，这也是首次将MHAT反应用于裂解反应。另外，将Δ³⁽⁴⁾-taxinine A（10）置于254 nm光照下（C3-C11键重组（type D）和C4-C12键重组（type E））即可获得环紫杉烷骨架XI——[2+2]-环加成产物14，同时该过程也可以获得1,5-氢迁移产物taxinine K（2），并且14和2的比例为2:1。综上所述，上述操作中C3-C11键的断裂和重组允许经典紫杉烷和3,11-环紫杉烷在任意方向上的相互转化（“synthetic loop”），进而为化学选择性控制提供了机会，这是因为C9和C10醇的反应性在经典紫杉烷和3,11-环紫杉烷中是相反的，其中C10在经典紫杉烷中更具反应性，而C9在环烷紫杉烷中更具活性。

图5. 合成第III部分。图片来源：Nature

最后，为了获得具有C12-C20键（type F）的环紫杉烷骨架VIII，作者在银催化下用一氯化碘处理taxinine K（2）并形成碘鎓离子46（图6），其中游离C5-羟基在协助化合物46的分子内去质子化获得烯醇47中起着关键作用，而烯醇基团反过来进攻47中碘鎓离子位阻较小的一侧，并在消除C4位碘化物后获得中间体48，再在Shenvi条件下还原C4-C20双键便可以83%的产率获得canataxapropellane（5）；或者在Mukaiyama条件下发生氧化反应以70%的产率获得dipropellane C（15）。

图6. 合成第IV部分。图片来源：Nature

总结

Tanja Gaich教授课题组基于复杂分子骨架相互转化的多功能合成策略，为紫杉烷二萜家族的全合成提供了一种广泛且通用的途径。该策略不仅成功避开了仿生学，而且强调了立体电子控制在协调多环骨架相互转化方面的能力。毫无疑问，该项通用合成方案不仅突破了紫杉烷二萜合成的极限，同时为开发新的紫杉烷衍生物及其相关化合物指出了新方向。

该文的第一作者兼通讯作者潘璐，本科、博士分别毕业于东华大学（指导老师：孟卫东教授、卿凤翎教授）、中国科学院上海有机化学研究所（指导老师：赵刚研究员）。

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