董广彬/刘鹏等人Nature：有机硼酸酯合成新策略—

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2024-06-27

导读：美国芝加哥大学的董广彬教授课题组和匹兹堡大学的刘鹏教授课题组合作，通过金属化配合物介导的协同SNV反应，成功地实现了有机硼酸酯的立体特异性亚烯基同系化反应，并且能够迭代多个亚烯基单元，从而获得先前难以

协同亲核取代反应（即S_N2反应）广泛应用于C-C和C-杂原子键的合成，通过亲核试剂对C(sp³)-X键的缺电子中心进行“背面攻击”，从而产生立体构型完全翻转的产物（图1a）。然而，有关sp²碳原子的S_N2亲核取代反应（即S_NV σ反应）却研究较少，原因在于：1）C(sp²)比C(sp³)电负性更强，因此C(sp²)-X键的极性通常比C(sp³)-X键低（图1b），导致C(sp²)-X键的σ*轨道波瓣（轨道系数）较小，从而有效地减少了S_N2过渡态的轨道重叠；2）与烷基卤化物相比（~109.5°→~120°），sp²碳在协同S_NV反应的过渡态（~120°→~180°）中发生更严重的畸变，而且所得的平面正方形过渡态比烷基亲电试剂的三角双锥过渡态更不利；3）与sp²亲电试剂的共面攻击是不可避免的，进而导致亲核试剂与烯烃上取代基之间产生不期望的排斥作用；4）烯基卤化物的LUMO通常是π*轨道，它可以与σ*轨道竞争，进而与某些亲核试剂反应。尽管目前仅报道过几例协同S_NV反应，包括ipso金属化烯基卤化物介导的S_NV反应（图1c），但是这些金属化S_NV反应的底物范围很局限并且机理尚不明确。

近日，美国芝加哥大学的董广彬教授课题组和匹兹堡大学的刘鹏教授课题组合作，通过金属化配合物介导的协同S_NV反应，成功地实现了有机硼酸酯的立体特异性亚烯基同系化反应，并且能够迭代多个亚烯基单元，从而获得先前难以制备的交叉共轭多烯。此外，计算研究表明在平面正方形过渡态中空间张力的减少促进了不寻常的类S_N2协同途径，从而解释了这种金属化物S_NV反应的高效率和立体翻转特征。相关成果发表在Nature 上。

图1. 协同S_NV反应。图片来源：Nature

首先，作者选择芳基硼酸酯1a-Tgly为模板底物分别与trans-和cis-苯基取代的溴乙烯（E-2a及Z-2a）进行Matteson型反应（图2a），结果显示Z-2a衍生的锂化试剂仅产生痕量亚烯基同系物，而空间位阻更大的E-2a却以良好的产率和完全的立体选择性获得所需的烯基硼酸酯Z-3a。为此，作者利用从头算分子动力学（AIMD）模拟和密度泛函理论（DFT）计算来探究反应机理，其中基于元动力学的AIMD模拟表明由芳基硼酸酯1a-Neop和α-锂化溴乙烯生成的ate配合物（ate-2l）经过渡态（TS-2l）进行协同1,2-迁移（图2b），并且在最小能量途径（MEP）中没有中间体（图2c）。另外，协同迁移过渡态（TS-2l）采取平面正方形几何结构，并且具有相对较长的C(sp²)-Br键（3.12 Å）和短的B-Ar键（1.70Å）。从C(sp²)-Br键（3.12 Å）断裂到C(sp²)-Ar键（2.14 Å）形成平均花费155.0±26.5 fs。其次，作者利用DFT计算探索了烯基ate配合物ate-2a-Tgly的E-和Z-立体异构体之间反应性差异起源（图2d），结果显示E-ate-2a-Tgly以相对较低的能垒（E-TS-2a，ΔG^‡=24.0 kcal/mol）进行协同S_NV反应，而Z-ate-2a-Tgly需要更高的活化能垒（Z-TS-2a, ΔG^‡=32.3 kcal/mol），这是因为E-ate-2a-Tgly中烯烃的苯基取代基和硼酸酯氧原子之间存在空间排斥，因此在平面正方形芳基迁移过渡态E-TS-2a中减少迁移Ar和烯烃上cis-苯基之间的空间排斥，并将它们放置在更优化的距离以稳定π/π相互作用。此外，将烯基溴化物E-2b衍生的ate配合物与8-羟基喹啉进行反应时，获得了E-Ate-2b-HQ，X-射线衍射分析证实该反应是立体保留的以及空间排斥引起的明显几何畸变，这一结果与DFT计算相一致。值得一提的是，E-Ate-2b-HQ在LiOMe的作用下还可以进一步转化为所需的同系化产物Z-3b'，进而证实了boron-ate配合物在该反应中的中间性。

图2. 反应发现和机理研究。图片来源：Nature

随后，作者对芳基硼酸酯1a-Tgly与烯基溴化物E-2b的亚烯基同系化反应条件进行优化（图2f），并得到最佳条件：即E-2b在四甲基哌啶锂（LiTMP）的作用下于−78℃的乙醚中进行去质子化并原位生成(1-溴烯基)-锂物种，随后在LiBr（1 equiv）的存在下与芳基硼酸酯进行反应并得到ate-配合物中间体，接着经1,2-金属酸盐重排后将所得的同系化硼酸酯转化为更易纯化的频哪醇硼酸酯Z-3b'（产率：89%），并且立体构型完全翻转。值得一提的是，烯基溴化物的Z-异构体（Z-2b）也能以相当的产率立体特异性地转化为相应产物E-3b'，这可能得益于取代基与硼基处于cis-构型以提高基态能量。在最优条件下，作者探索了不对称亚烯基试剂的底物范围（图3a），结果显示2,2-二取代烯基溴化物（2b-2d）的E-和Z-异构体均能进行α-去质子化和同系化，并以优异的产率立体选择性地获得相应的不对称四取代烯烃。此外，结构上通用的对称亚烯基试剂（由相应的酮制备而成）也能与1-Neop（更易纯化）进行反应，并以65-97%的产率转化为所需产物（3f-l，图3b），尽管最简单的亚乙烯基试剂产率较低（3k）。

图3. 底物拓展。图片来源：Nature

接下来，作者对硼酸酯的底物范围进行了考察（图4），结果显示苯环上邻、间、对位带有不同电性基团的芳基硼酸酯、烯基硼酸酯（4ab）以及杂芳基硼酸酯（4s、4t）均能兼容该反应，以良好至优异的产率获得相应产物（4a-4an），并且能够耐受多种官能团，例如：卤素原子（4a、4c、4d、4w、4ac-4af、4am-4an）、硫醚（4e）、氰基（4g、4u）、三氟甲基（4h、4p）、硅基（4j）、叔丁基（4k、4ah）、醚（4l-4n）叔胺（4o）、酯基（4q）、烯基（4v）和炔基（4aa）等。需要指出的是，体积庞大的邻异丙基苯基（4ag）和均三甲苯基（4al）硼酸酯也能有效实现这一转化，进而表明该反应能够耐受大空间位阻。另外，伯烷基硼酸酯（5a-5g）、仲烷基硼酸酯（5h）以及不同尺寸的环状硼酸酯（5i-5l）均能顺利地进行同系化反应，并且底物上的其它官能团保持不变（如：烷基溴（5e）、叠氮化物（5f）和末端烯烃（5g））。

图4. 硼酸酯底物拓展。图片来源：Nature

作者还尝试通过迭代同系化反应来制备交叉共轭多烯（图5），具体而言：1a-Neop经一锅法双同系化反应以85%的产率获得二烯硼酸酯6a，将粗产物经硅胶过滤除去无机盐和高极性副产物后，再次进行同系化反应以延伸碳链，最终以良好的产率获得相应的三烯（6b）、四烯（6c）和五烯（6d），而且所有的烯烃都是四取代的并存在较大的空间排斥。类似地，通过迭代不同类型的亚烯基构建砌块，作者还以可编程的方式构建结构多样化的交叉共轭多烯（6e-6g）。此外，通过依次插入两个不对称亚烯基单元，以60-85%的产率合成了立体控制的交叉共轭二烯（6h-6k），进一步展现出该方法的合成潜力。

图5. 合成交叉共轭多烯。图片来源：Nature

鉴于多取代烯烃广泛存在于生物活性分子和药物分子中，作者利用亚烯基同系化和原位Suzuki偶联反应来快速、模块化和立体特异性地制备多取代烯烃。如图6所示，偕二溴烯烃2m与硼酸酯7a进行同系化反应，然后与碘苯8a进行Pd-催化的Suzuki交叉偶联便可以93%的总产率得到所需的烯烃9a/9a'，再经S_NAr反应以三步转化、一次纯化和63%的产率得到目标产物10（脂肪酸酰胺水解酶（HAAH）抑制剂的关键合成中间体），而先前的方法则需要七步合成、七次纯化且产率仅为18%。类似地，作者还通过亚烯基同系化和原位Suzuki偶联反应合成了四取代烯烃9b和9c（δ-阿片受体激动剂的关键合成中间体），极大地简化了合成路线。此外，从市售芳基硼酸出发，经两步转化便可以70%的产率合成化疗药物贝沙罗汀；或者从偕二溴烯烃2n出发，经三步转化、一次纯化以54%的产率合成治疗绝经后妇女潮热的候选药物GSK23280249。最后，作者还利用该策略合成了抗癌药物他莫昔芬及其类似物（Z-和E-屈洛昔芬），这些化合物均具有四个不同取代基的四取代烯烃。

图6. 合成应用。图片来源：Nature

总结

董广彬教授与刘鹏教授等研究者利用金属化配合物介导的协同S_NV反应，成功地实现了有机硼酸酯的立体特异性亚乙烯基同系化反应，并且能够迭代多个亚烯基单元，从而获得先前难以制备的交叉共轭多烯。此外，作者还利用该方法立体特异性地制备了多种生物活性分子和药物分子，极大地简化了先前的合成路线，同时计算研究表明在平面正方形过渡态中空间张力的减少促进了不寻常的类S_N2协同途径，从而为其它同系化反应的发展提供了新思路。

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