Baran课题组Nat. Chem.：新型亲电卤化试剂—

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2024-06-09

导读：Phil S. Baran教授课题组发展了一类基于异头酰胺的强亲电卤化试剂，利用N-X异头酰胺锥体化氮中储存的能量作为驱动力。

有机卤化物不仅是重要的合成中间体和目标产物，而且向药物或类药物分子中引入卤原子能解决代谢问题或者调节脱靶效应，例如：向先导化合物结构1和2中分别安装氯原子和溴原子可以将活性提高几个数量级（图1a）。通常情况下，亲电卤化反应是用于制备有机卤化物的常用方法，并且目前化学家已经发展了许多亲电卤化试剂（图1b），包括：N-卤代丁二酰亚胺（NXS）、二卤海因（DXDMH）、三卤异氰尿酸（TXCA）、Palau’chlor，同时需使用Lewis酸、Brønsted酸、Lewis碱和氢键活化剂来活化NXS和DXDMH等低反应性试剂以实现高效卤化反应。此外，化学家还利用C-H键活化、通过中间物种的间接卤化以及酶促卤化反应来制备芳基卤化物，但是这些反应仍存在一定的局限性，例如：伏立康唑（3）中简单三唑的卤化仍难以实现（图1a，底部）。总体来看，仍有待开发能在温和条件下卤化不活泼化合物的新试剂。

近日，美国斯克利普斯研究所（Scripps Research）的Phil S. Baran教授课题组发展了一类基于异头酰胺的强亲电卤化试剂（图1d），利用N-X异头酰胺锥体化氮中储存的能量作为驱动力。值得一提的是，这种稳健的卤化方法能够兼容各种官能团和杂环，并且能实现50多种化合物的卤化反应，包括13个克级规模化合物和1个流动化学大规模实验。相关成果发表在Nature Chemistry 上。

图1. 研究背景及本文的设计。图片来源：Nat. Chem.

首先，作者从对硝基苯甲酰氯4出发，经两步转化以89%的总产率获得中间体5，该过程无需柱色谱纯化且能以十克级规模进行合成，5与^tBuOCl进行反应以定量产率得到氯化试剂6并且仅需过滤即可纯化产物（图1d）；而5与Br₂在AgOAc的介导下进行反应时，重结晶后能以92%的产率获得溴化试剂7。这两种试剂可以在室温储存，不过在0 ℃以下储存能够抑制分解，特别是在-20 ℃储存半年时6和7的分解率不到3%。随后，作者以抗真菌剂伏立康唑（3）为模板底物探索了卤化条件（图2），结果显示23种不同的氯化和溴化试剂进行反应时最高产率为27-36%，同时剩余大量原料并产生大量杂质。相比之下，试剂6和7分别以52%和79%的分离产率得到所需的氯化产物（3-Cl）和溴化产物（3-Br），同时无需额外的溶剂或酸性添加剂。与其它卤化反应不同，该反应的后处理极其简单，在不需要水洗的情况下去除溶剂，然后进行纯化即可。

图2. 异头酰胺6-12的亲电卤化反应性论证。图片来源：Nat. Chem.

在最优条件下，作者对芳烃/杂芳烃的底物范围进行了考察（图3），结果显示1,2,4-三唑（13、14和33）、吡啶（15和22）、吡唑（16和26）、吲唑（17）、噻唑（18和24）、喹啉（27、28和42）、嘧啶（29-31）、噻吩（36）、咪唑（43）和其它杂芳烃（19和25）以及多取代苯环（20、35、40和46）均能兼容该反应，以中等至较好的产率获得相应的氯化/溴化产物，并且13种产物能以克级规模进行制备。此外，异头酰胺卤化试剂比先前报道的Palau’chlor或NBS试剂具有更高的产率和极好的化学选择性，例如：1）塞来昔布26与Palau’chlor试剂进行反应时仅得到磺酰胺N-氯化产物而非所需的氯吡唑产物，但是使用氯化试剂6能以93%的产率进行克级规模制备；2）吲唑构建砌块17与Palau’chlor试剂进行反应时约50%转化为N-Cl加合物，随后加热至70 ℃反应20 h得到17-Cl（NMR产率：47%）、17（NMR产率：24%）和二氯化产物（NMR产率：27%），而使用氯化试剂6则能以91%的分离产率获得所需产物17-Cl；3）杀虫剂42与溴化试剂7反应能以47%的分离产率得到42-Br，而用NBS/AcOH处理时产率仅为6%；4）含有叔醇的抗真菌剂33与溴化试剂7进行反应时以58%的分离产率得到33-Br，而与NBS/DMF或NBS/AcOH进行反应时产率仅为10-14%；5）噻唑18与过量Palau’chlor试剂于70℃反应7天仅得到14%的18-Cl，同时回收70%的原料18，而与试剂6进行反应时获得44%的18-Cl和50%的18；6）20、44和46使用6或7进行卤化反应时区域选择性显著提高。

图3. 底物扩展。图片来源：Nat. Chem.

接下来，作者将异头酰胺试剂用于其它亲电芳香取代反应（图4a），例如：1）（杂）芳香甲基酮（47-49）与溴化试剂7进行α-溴化反应时观察到优异的单溴化选择性；2）N-磺酰亚胺50的酸性亚甲基也能实现α-溴化反应（产率：83%），同时 (R)-香芹酮51可以47%的产率获得烯丙基溴化产物；3）烯醇乙酸酯52（普拉格雷）则以接近定量的产率进行氯化。其次，作者使用连续流动化学技术来进行大规模氯化合成（图4b）。对反应条件进行优化后，塞来昔布类似物53（20 g）与氯化试剂6在130 min内以82%的分离产率得到目标产物53-Cl（17.6 g）。

图4.合成应用。图片来源：Nat. Chem.

最后，作者通过密度泛函理论（DFT）计算探究了异头酰胺卤化试剂优异反应性的来源。尽管异头酰胺氯化试剂6和Palau’chlor具有相同的N-Cl键键长（1.73 Å），但是使用6将14转化为14-Cl在能量上更有利（ΔΔG=3.4 kcal mol^-1，图5a），这与实验结果相一致。为了更深入地了解这种反应性，作者利用DFT计算了两种试剂的N-Cl键断裂能（图5b），结果显示试剂6的N-Cl键断裂能比Palau'chlor低22.0 kcal mol^-1，这意味着6的N-Cl键活性更高，并且在断裂N-Cl键后氮原子从sp³重新杂化为sp²，使得C-N键从1.43 Å缩短至1.32 Å，进而释放大量能量。此外，由于氮孤对电子与羰基的共轭效应使得试剂6具有额外的驱动力，而Palau'chlor则没有这一特征。

图5. DFT计算。图片来源：Nat. Chem.

总结

Phil S. Baran教授课题组发展了一类基于异头酰胺的强亲电卤化试剂，以高产率、高区域选择性和化学选择性实现了50多种化合物的卤化反应，包括13个克级规模化合物和1个流动化学大规模实验，进一步展现出该方法的实用性。此外，这些试剂还能实现其它亲电取代反应，包括α-溴化反应、烯丙基溴化反应等，从而为其它通用试剂的开发和异头酰胺的合成应用奠定了基础。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Discovery of N–X anomeric amides as electrophilic halogenation reagents

Yu Wang, Cheng Bi, Yu Kawamata, Lauren N. Grant, Lacey Samp, Paul F. Richardson, Shasha Zhang, Kaid C. Harper, Maximilian D. Palkowitz, Aristidis Vasilopoulos, Michael R. Collins, Martins S. Oderinde, Chet C. Tyrol, Doris Chen, Erik A. LaChapelle, Jake B. Bailey, Jennifer X. Qiao, Phil S. Baran

Nat. Chem., 2024, DOI: 10.1038/s41557-024-01539-4

导师介绍

Phil S. Baran

https://www.x-mol.com/university/faculty/668