华东理工陈宜峰团队/天大黄跟平团队合作JACS：双配体共催化实现三取代烯烃分子间多组分不对称偶联反应- 大数跨境

华东理工陈宜峰团队/天大黄跟平团队合作JACS：双配体共催化实现三取代烯烃分子间多组分不对称偶联反应

X-MOL资讯

2024-06-11

导读：华东理工大学陈宜峰课题组利用双配体交换共催化的策略，实现了钯催化非导向的三取代烯烃分子间多组分的不对称1,2-双芳基化反应，以专一的区域选择性和非对映选择性以及高对映选择性构建了含季碳的连续手性中心

发展催化不对称合成方法构建手性Csp³ 立体中心在有机合成中具有重要意义。过渡金属催化的交叉偶联反应被认为是构建手性C−C键的简单高效的方法之一。早期交叉偶联反应的研究主要集中于两个不同芳环之间的直接偶联反应，构建的是平面型的二芳基化合物。随着不对称催化领域的蓬勃发展，过渡金属催化的不对称偶联反应已经成为了构建各类Csp³ 立体中心最为直接有效的策略之一，并被广泛用于天然产物和药物分子的合成中。然而，利用过渡金属催化的分子间的不对称偶联反应构建全碳季碳中心仍然存在巨大的挑战，主要包括：高度拥挤的立体环境使得C‒C 成键位阻较大；另外，当四元碳立体中心同时含有多个电性和位阻相近的取代基时，立体专一性地构建该季碳中心就更为困难。更重要的是，目前含全碳季碳的连续手性中心的不对称偶联反应鲜有报道 (图1a)。

图1. 偶联反应构建含季碳的连续手性中心

近日，华东理工大学陈宜峰课题组基于对烯烃不对称双官能团化偶联反应构建多重手性中心的研究兴趣 (J. Am. Chem. Soc. 2022 144, 8389; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202111598; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e20220753; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 2699; ACS Catal. 2024, 14, 418.)，利用双配体交换共催化的策略，实现了钯催化非导向的三取代烯烃分子间多组分的不对称1,2-双芳基化反应，以专一的区域选择性和非对映选择性以及高对映选择性构建了含季碳的连续手性中心（图1b）。此外，该课题组与天津大学黄跟平课题组合作，通过DFT计算阐明了该反应的对映选择性调控的细节和双配体在反应中的作用，即手性的双恶唑啉配体调控迁移插入时的对映选择性；非手性富马酸酯加速了还原消除步骤，从而提高了反应的效率。该策略有效地避免了导向基的使用。相关成果于近日发表在J. Am. Chem. Soc. 上。

图2. 三取代苯乙烯的立体发散性1,2-双芳基化反应

在研究开始前，作者利用1,1-二氯苯乙烯先与有机锌试剂经过Negishi偶联反应，随后再与格氏试剂发生Kumada偶联反应，能够顺利获得具有单一顺反选择性的三取代苯乙烯1a（图2）。他们使用芳基重氮盐2a为亲电试剂，芳基硼酸3a为亲核试剂，[Pd(allyl)Cl]₂为催化剂，(R)-PhBiOx作为手性配体，DTBF（富马酸二叔丁酯）作为非手性配体，Ag₂CO₃作为碱，^tamylOH为溶剂，25°C下对三取代苯乙烯 (E)-1a进行三组分不对称交叉偶联反应，能够以94%的分离收率和95% ee获得1,2-双芳基化产物 (S,R)-4a。通过将顺反构型不同的三取代烯烃1a与立体构型不同的手性BiOx配体组合，能够发散性地以高达95%的收率模块化合成四种立体异构体，并且区域选择性和非对映选择性单一，对映选择性高达95% ee。

图3. 三取代烯烃底物的适用范围

接着，作者对三取代苯乙烯的底物适用范围进行了探究。如图3所示，反应的普适性非常广泛，各种含有醚 (4b, 4c)、氨基甲酸酯 (4d, 4e)、酯 (4f)、氟 (4h)、三氟甲基 (4i) 等官能团的三取代烯烃底物都能够以中等至良好的收率获得相应的目标产物 (4g, 4k‒4m)，且对映选择性优异。三取代烯烃上烷基的碳链长度对反应的影响不大。含有杂芳基的三取代烯烃，如噻吩 (4x) 也能够兼容该反应。此外，一些环状的三取代烯烃如茚 (4y)，以及环外三取代烯烃 (4z-4ab) 均能够适用于该反应，以良好的收率及优异的对映选择性得到含有季碳连续手性中心的目标产物。

图4. 偶联组分的底物适用范围

接着，作者分别考察了芳基重氮盐和芳基硼酸的底物范围 (图4)。对于亲电组分，芳基重氮盐的芳环上能够兼容各种吸电子、供电子和电中性的官能团，包括酯基或者杂芳基等，以优异的结果得到相应的产物 (4ac-4an)。随后作者还对含有不同取代基的芳基硼酸类底物进行了探究，结果显示对位不同基团取代的芳基硼酸（4aq-4az），以及含有敏感官能团如酮 (4aq)、醛 (4az)、酯基 (4ba)、硝基 (4bb) 的芳基硼酸在该催化体系下都能顺利地进行，且反应依旧能够以专一的区域选择性和非对映选择性以及高对映选择性实现含季碳的两个连续手性中心的精准构建。

为了深入探究该反应的反应机理和对映选择性的调控机制，天津大学黄跟平课题组对反应进行了密度泛函理论（DFT）计算（图5）。计算结果显示该反应依次经过芳基重氮盐脱除N₂、三取代苯乙烯迁移插入到Pd–C键、银盐辅助芳基硼酸的转金属化等步骤，最终通过C–C还原消除和配体交换产生1,2-双芳基化产物并再生催化剂活性物种。理论计算表明C–C还原消除是反应的决速步，DTBF（富马酸二叔丁酯）先通过配体交换再进行还原消除可以降低反应能垒，这也与实验观察到的DTBF配体可以促进反应进行的现象一致。三取代苯乙烯的迁移插入是反应的对映选择性决定步。结构分析表明TS2中手性配体和三取代苯乙烯之间存在更强的非共价相互作用（C−H⋅⋅⋅π和π…π相互作用）。此外，扭转相互能作用分析表明TS2中三取代苯乙烯与中间体IM2之间更强的相互作用能导致了反应的对映选择性。

图5. 密度泛函理论（DFT）计算

综上所述，陈宜峰课题组发展了钯催化三取代苯乙烯的不对称三组分偶联反应，以高区域、非对映和对映选择性构建了含季碳的连续两个手性中心。利用配体交换策略实现了内烯的不对称双芳基化反应，避免了导向基团的使用。理论研究表明，在同一个催化循环中，手性BiOx配体调控反应迁移插入时的立体选择性，而富马酸酯配体促进了反应的还原消除步骤，两种配体各司其职，互不干扰。可以预见的是，该策略有望在今后多取代烯烃的不对称交叉偶联反应发挥巨大的作用。

华东理工大学黄文薏博士、博士后席洋以及天津大学博士生潘登（计算化学）为共同第一作者，天津大学的黄跟平教授及华东理工大学的陈宜峰教授为该工作的共同通讯作者。研究工作得到了曲景平教授和朱为宏院士的大力支持和悉心指导。相关工作得到了材料生物学与动态化学教育部前沿科学中心、费林加诺贝尔奖科学家联合研究中心、国家自然科学基金、上海市自然科学基金、中央高校基本科研业务费等项目资金以及中国博士后科学基金的支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Palladium-Catalyzed Enantioselective Multicomponent Cross-Coupling of Trisubstituted Olefins

Wenyi Huang, Yang Xi, Deng Pan, Linlin Fan, Ke Fang, Genping Huang*, Wei-Hong Zhu, Jingping Qu, and Yifeng Chen*

J. Am. Chem. Soc., 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c05480

导师介绍

陈宜峰

https://www.x-mol.com/groups/YifengChen

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