【化学生物学】南京工业大学郭凯/胡玉静团队Angew：烯还原酶催化环己酮类分子的直接芳构化反应- 大数跨境

【化学生物学】南京工业大学郭凯/胡玉静团队Angew：烯还原酶催化环己酮类分子的直接芳构化反应

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2024-08-15

导读：南京工业大学郭凯/胡玉静团队基于绿色合成的理念，利用黄素依赖型烯还原酶的催化混杂性，在温和条件下实现了烯还原酶 (TsER) 催化取代环己酮的直接芳构化制备取代基苯酚

苯酚及其衍生物，作为一类典型的芳香族砌块，常见于多种具有生物活性的天然产物和药物分子。在过去的七十年（1951-2020），美国食品和药物管理局（FDA）已批准了逾371种含有苯酚或酚醚结构的药物，这些药物涵盖了广泛的小分子药物类别，包括对乙酰氨基酚（扑热息痛）、纳洛酮、雌二醇以及艾曲泊帕等。传统的取代基苯酚合成路线常采用经典的亲电芳香取代策略，并进行后修饰，但这类方法通常受限于强电子定向效应以及导向基团，导致生成的产物大多为邻位、间位和对位取代异构体的混合物。环己酮类化合物的氧化芳构化反应为合成高纯度取代基苯酚提供了补充策略，但现有合成方法大多依赖于钯催化剂和碘催化剂，并面临诸多挑战，如反应条件苛刻、重金属残留以及对化学计量级催化剂的需求，这往往造成了一系列的环境与经济问题。从取代环己酮合成相应的苯酚是解决该问题的重要途径，同时也面临重大挑战。

图1. 取代基苯酚相关合成路线。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

近日，南京工业大学郭凯/胡玉静团队基于绿色合成的理念，利用黄素依赖型烯还原酶的催化混杂性，在温和条件下实现了烯还原酶 (TsER) 催化取代环己酮的直接芳构化制备取代基苯酚（图1）。相关成果近期发表于Angewandte Chemie International Edition 上。

首先，反应以4-甲基环己酮作为模型底物，通过对反应条件优化，获得99%转化率。在后续实验中，作者对底物范围进行了考察，发现邻、对位具有不同类型取代基的环己酮均能顺利进行反应，但间位取代的环己酮反应效率都较差（图2）。为解决这一难题，课题组通过丙氨酸扫描突变、迭代位点饱和突变等手段，获得了能高效转化间位取代环己酮的烯还原酶突变株（图3）。

图2. 反应底物谱。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

图3. 3-取代环己酮的反应优化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

同时，作者利用分子动力学模拟探究了突变型烯还原酶（TsER）相对于野生型能更高效催化间位取代环己酮的形成原因。随后，作者通过反应动力学实验、控制实验、光谱学实验以及H/D交换实验等手段，对整体反应机理进行了研究，并提出了可能的反应机理：环己酮底物在碱性条件下通过顺序氢转移，经历两次脱氢去饱和化形成二烯酮产物，后再通过二烯酮的自发异构化形成苯酚（图4）。

图4. 可能的反应机制。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

综上所述，郭凯教授团队利用黄素依赖型烯还原酶的催化混杂性，成功开发了邻、间、对取代环己酮直接芳构化构筑取代苯酚的新方法。反应具有较高的催化活性和底物范围，有望在含苯酚结构单元的药物研发中得以应用。与传统的化学催化相比，该酶催化体系具有反应条件温和、活性高等特点，为构建取代基苯酚化合物提供了一种简便的方法。

该研究成果近期发表于Angewandte Chemie International Edition 上。南京工业大学郭凯教授和胡玉静副教授为论文共同通讯作者，硕士研究生陈杰为第一作者。浙江大学吴起教授对论文研究思路给予了重要指导，杭州师范大学王志国副研究员为模拟计算提供了帮助。该工作获得国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Ene-Reductase-Catalyzed Aromatization of Simple Cyclohexanones to Phenols

Jie Chen, Shaofang Qi, Zhiguo Wang, Liran Hu, Jialing Liu, Guixiang Huang, Yongzhen Peng, Zheng Fang, Qi Wu, Yujing Hu*, and Kai Guo*

Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202408359

通讯作者介绍

郭凯，教授，博士生导师；现任南京工业大学副校长；教育部国家级人才特聘教授，中组部国家级人才科技创新领军人才。主要从事微流场技术、生物基材料研究。主持国家重点研发计划项目、国家自然科学基金重点项目、中央军委国防科技创新项目等国家级和省部级科研项目；与中国石化、英国VT公司等多家企业开展横向合作，多项技术在化工、材料、医药等行业获得产业转化。以通讯或共通讯作者在Prog. Polym. Sci.、Appl. Catal. B-Environ.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Commun.、Chem. Eng. J.等期刊发表论文200余篇；以第一完成人获授权美英等国际发明专利20余件、中国发明专利170余件；以第一完成人获国家技术发明二等奖1项、省部级一等奖2项；获Feng Xinde Polymer Prize、国际杰出青年化学工程师奖、青山科技奖等奖励。主持江苏省教改重点项目，指导学生获“互联网+”金奖等奖励，获江苏省教学成果特等奖等奖励。

https://www.x-mol.com/university/faculty/27812

胡玉静，副教授，硕士生导师。博士毕业于浙江大学，期间于英国女王大学交流学习。主要研究方向为酶催化、酶分子改造及连续流中酶催化反应。以第一作者或通讯作者身份在Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Eng. J.、ACS Macro Lett.、Chem. Commun.等期刊发表论文10余篇，授权中国发明专利8项。主持国家自然科学基金青年基金、江苏省高等学校自然科学研究面上项目等国家级及省部级项目，以及企业委托项目3项。

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