西湖大学邓力团队Nat. Catal.：烷基胺的有机催化不对称α-C

西湖大学邓力团队Nat. Catal.：烷基胺的有机催化不对称α-C–H键官能团化反应

X-MOL资讯

2024-10-15

导读：邓力教授团队展示了烷基胺在手性季铵盐促进下发生α-C–H键去质子化反应生成α-氮碳负离子，进而分别与烯醛和亚胺进行不对称碳-碳成键反应生成α-手性胺。

近日，西湖大学理学院邓力团队在国际知名的催化杂志《自然-催化》（Nature Catalysis）上发表了题为“Organocatalytic Asymmetric α-C–H Functionalization of Alkyl Amines”的研究论文。在论文中，邓力教授团队展示了烷基胺在手性季铵盐促进下发生α-C–H键去质子化反应生成α-氮碳负离子，进而分别与烯醛和亚胺进行不对称碳-碳成键反应生成α-手性胺。值得关注的是，在此之前，通过胺α-C–H键去质子化生成α-氮碳负离子的催化不对称反应仅能实现α-位含有特别活化基团的胺；相较而言，邓力教授团队突破性实现了胺α-位不含有任何活化基团的α-C–H键去质子化生成α-氮碳负离子的反应，从而极大拓展了烷基胺的亲电-亲核反应活化能力边界。该团队进一步展示了该类碳负离子具有丰富的反应活性，可与多种亲电试剂发生不对称加成反应。这一新方法为非手性胺向手性胺的实用性转化提供了一个新策略。机理研究表明，N-芳氰亚胺基团对胺α-质子的吸电子诱导活化和与催化剂的多种非共价协同识别作用（如氰基-π作用等）是实现烷基胺α-C–H键去质子化反应的关键。这种将氰基-π弱相互作用置于有机不对称催化的创新性设计有望深入探索用于广泛含氰基底物的识别活化，也有望引入各类催化剂结构中进而识别底物的芳香基团。

西湖大学邓恬然博士和韩向磊博士为共同第一作者，于洋助理研究员完成理论计算研究，通讯作者是西湖大学的邓力教授和罗济生副研究员。

手性胺是一类非常重要的结构片段。2021 年全球销售额前 200 名的小分子药物中，超过三成含有手性胺片段。除了在药物分子中广泛存在外，手性胺结构在天然产物、催化剂、手性配体和功能材料等领域也有广泛的应用。正因如此，对其高效不对称的合成一直以来都是化学合成领域的研究热门。催化不对称胺α-C–H键官能团化可将廉价易得的非手性胺直接转化为手性胺，是直接、高效且广泛适用性的手性胺合成策略。在过去的几十年里，对于带有α-π活化基团如羰基、芳基和炔基等的胺类化合物，其催化不对称官能团化策略已有很多研究；相较而言，广泛存在的非环状烷基胺的α-C–H键官能团化挑战更大，因此相应官能团化策略鲜有报道。

近几年来，报道显示，烷基胺可通过形成金属-碳负离子中间体、烷基胺自由基和亚胺中间体的策略进行α-C–H键活化（图1a）。据调研，通过去质子化反应转化为α-氮碳负离子从而活化烷基胺的策略仍未见报道。邓力团队开发了一种全新的烷基胺α-C–H键官能团化策略。在该策略中，金鸡纳碱季铵盐催化剂促进下的去质子化将N-芳氰亚胺烷基胺转化为α-氮碳负离子，进而促进其分别与烯醛和亚胺亲电试剂发生碳-碳键成键反应，从而实现了烷基手性胺的立体选择性高效催化不对称合成（图1b）。

图1. 简单烷基胺的催化不对称α-C–H键官能团化

在该策略中，邓力团队选择可轻易脱除的N-亚胺基团作为烷基胺的N-保护基，同时还寄期望于其吸电子诱导能力来活化胺α-质子。设计以手性季铵盐促进的去质子化反应转化N-亚胺保护的烷基胺为α-碳负离子，进而参与不对称碳-碳键成键反应生成手性胺。以苯乙胺衍生物与丙烯醛的1,4-加成反应为研究模型，研究人员首先探索了不同N-亚胺苯乙胺的反应活性。研究发现，在催化剂C-1和aq. KOH促进下，在N-芳氰亚甲基苯乙胺1A参与的反应中，反应在12小时后生成具有93:7 er的加成产物。但是，该反应的转化率仅有10%（图2）。相较而言，诸多芳亚甲基苯乙胺（1a-h）没有反应活性。值得特别关注的是，文献中广泛采用的N-酮亚胺基团如二苯甲酮亚胺（1i）和9-芴酮亚胺（1j）皆不能促进相应苯乙胺衍生物发生反应。

图2. 开发N-亚胺基团

通过进一步条件筛选，研究人员发现酚类添加剂可以大幅提高反应的转化率（entry 2 vs. entry 1，图3）。通过对溶剂、无机碱等反应条件的筛选发现（entry 4 vs. entry 2 & entry 3，图3），在甲苯/乙醚（2:1）中，aq. LiOH作为无机碱时，反应转化率可提升至77%，与此同时还保持了相当的区域选择性和立体选择性。催化剂结构优先研究显示，当采用C-4催化剂时，反应在1小时内完成，分别获得95:5 er和93:7 rr（区域选择性比例：6Aa:7Aa）。当采用伪对映异构体催化剂CD-4时，反应亦可在1小时完成，分别获得92:8 er和94:6 rr。但是，该反应转化率仅有45%。在进一步催化剂优化后发现，CD-5可有效促进反应进行（81% 转化率，1 h），且反应具有相当的对映选择性和区域选择性（95:5 er, 93:7 rr）。

图3. 反应条件筛选和催化剂优化

研究人员随后对反应的普适性进行了考察。由图4可见，该反应对具有不同取代基和不同官能团的烷基胺都有优良的兼容性，为烷基胺通过α-氢不对称官能团化形成手性胺提供了一个普适性的方法。带有给电子和吸电子取代基的芳基和杂芳基，在芳香环的不同位置都表现出了良好的耐受性（6Ba–6Ha）。其他常见的官能团如醚（6Ia–6Ka）、缩醛（6La）、烯烃（6Ma）、炔烃（6Na–Oa）和溴（6Pa）均可顺利反应。此外，这一反应可以应用于各种官能团化的氟化胺底物，生成相应的氟化手性胺（6Qa–Ua），对映体比（er）为92:8-96:4，区域选择性（rr）>95:5，产率为58%-76%。不含官能团的烷基胺（1V）是一个更具挑战性的底物，然而，在该体系中，团队人员发现它也可被转化为相应的手性胺（6Va），对映体比（er）为93:7，区域选择性（rr）为76:24，尽管产率相对较低，为35%。除了丙烯醛，α-取代亚乙基醛（2）同样反应良好。通过这些反应，可以生成具有两个连续立体中心的手性胺（6Ab、6Hb、6Ib、6Ac、6Ad），er为92:8-94:6，dr为90:10->95:5，rr为93:7->95:5，产率在45%至69%之间。如图4所示，亚乙基醛的α-取代基如甲基（6Ab、6Hb、6Ib）、乙基（6Ac）和苄氧甲基（6Ad）都能被很好地兼容。

图4. 1,4-加成反应的底物适应性考察

与此同时，研究人员也探索了N-亚胺保护的烷基胺类化合物和另一分子亚胺之间的1，2-加成反应。通过对催化剂骨架上的取代基团进行修饰，研究人员最终发现当CD-11作为催化剂时，反应物1A与亚胺4a的反应可获得>95：5的区域选择性、>95:5的非对映选择性和97：3的对映选择性。为了验证大位阻的三异丙基硅基（-TIPS）是否影响催化活性，研究人员同时使用了CD-4作为对照催化剂。研究发现，CD-4作为催化剂时，催化效率显著降低。该结果显示，CD-11催化剂在反应的活性和选择性方面都起到了关键的作用（图5）。

图5. 1,2-加成反应的催化剂优化

邓力团队进一步探索了1，2-加成反应的底物范围。在CD-11作为催化剂的条件下，研究人员探索了一系列N-亚胺保护的烷基胺与醛亚胺4a的反应。结果显示，该反应具有良好的官能团兼容性，如噻吩（5Ha）、醚（5Ia–Ka）、缩醛（5La）、烯烃（5Ma）和炔烃（5Oa）、溴（5Pa）、三氟甲基（5Ua）、烷烃（5Va）和酯（5Wa）。他们也考察了醛亚胺（7）的底物适用范围（图6B）。如图6所示，芳环上不同位置的卤素（5Ab–d、5Af–g、5Al–m、5Kb）、烷氧基（5Ae、5Ai、5Ve）、烷基（5Ah、5Aj、5Am、5Wj）和羰基（5Ak）都被良好地耐受。带有萘（5An）和噻吩（5Ao）的醛亚胺也被耐受。该反应对烷基胺（1）和亚胺（4）具有良好的耐受性，使反应能够直接获得一系列的手性二胺。

图6. 1,2-加成反应的底物适应性考察

基于DFT计算，邓力团队提出了可能的催化循环。作者认为，催化剂C-4和烷基胺1之间存在一系列弱键，且这些弱键作用在α-去质子化过程中起着关键作用。首先，催化剂C-4与酚盐发生离子交换反应，生成酚铵催化剂C-4’。C-4’主要通过以下两种作用力与底物1结合形成络合物1-I：1）C-4’三联苯中间的苯环与和胺1的对硝基苯基间的π-π相互作用；2）C-4’的嘧啶环与胺1的间存在氰基…π相互作用。在络合物1-I中，鉴于酚负离子与季铵阳离子间的多氢键作用，酚负离子被刚好定位以进行对胺1的α-去质子化反应。重要的是，这个催化模型显示，C-4’以多弱键作用模式同时作用于α-氮碳负离子和烯醛亲电试剂，进而促进碳碳键成键反应进行。值得特别关注的是，C-4’通过季铵α-C–H与烯醛羰基间的多氢键作用结合烯醛2a，与此同时，以离子对和π-π作用结合α-氮碳负离子。这些协同作用在空间上使亲电亲核反应物种相互靠近。进而，通过网络弱键作用，催化剂能将其手性诱导传递成碳碳键成键反应的区域、立体选择性。作者还设计了N-(对硝基苯基)氰亚甲基苯乙胺1k为底物的参照实验。结果显示，1k不是活性底物。这些实验结果说明，除了对烷基胺底物α-C–H的吸电子诱导作用，芳氰亚甲基苯乙胺的氰基与催化剂间的相互作用对去质子化反应也有至关重要的作用。

图7. 基于计算研究提出的催化循环

综上所述，邓力团队展示了N-芳氰亚胺保护的烷基胺可通过去质子化反应被活化为α-氮碳负离子，进而参与不对称碳碳键成键反应。新反应活性的开发得益于手性季铵盐促进的烷基胺α-去质子化和N-芳氰亚胺作为可轻易脱除N-保护基对烷基胺α-质子的活化。这项工作为非手性胺向手性胺的转化提供了一个新且有效的策略。可以设想，此种策略可被广泛用于各种金属及有机催化的α-氮碳负离子转化。

该研究得到了国家自然科学基金会重点项目（U22A20389）和西湖大学的资助，以及西湖大学分子科学公共实验平台等的支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Organocatalytic asymmetric α-C–H functionalization of alkyl amines

Tianran Deng, Xiang-Lei Han, Yang Yu, Cheng Cheng, Xiangyuan Liu, Yuhong Gao, Keqiang Wu, Zhenghua Li, Jisheng Luo & Li Deng

Nat. Catal., 2024, DOI: 10.1038/s41929-024-01230-4

研究团队简介

西湖大学邓力实验室通过研发高效且实用的手性有机催化剂，以发展高选择性不对称合成新反应。邓力团队自2000年以来一直引领着弱键有机催化的建立和发展，许多新反应已经在导向性和多样性合成中得到了广泛应用，同时也已被应用于手性物质的工业生产。

目前，课题组在有机合成化学、催化反应等方向拟招聘博士后3人，科研助理2人，诚挚欢迎对有机化学有浓厚兴趣优秀青年人才加入（deng_lab@westlake.edu.cn）。课题组网站：https://denglab.westlake.edu.cn/

https://www.x-mol.com/university/faculty/66104

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